수혈은 이미 1600년대에 시작되었지만 불행하게도 ABO식 혈액형이 발견된 것은 한참 뒤인 1901년의 일이다. 이후 수 십년간의 연구에도 불구하고 과학자들은 왜 이런 혈액형이 존재하는지 알아내지 못하고 있다. (1)

“사실 ABO식 혈액형에 따라 각종 질병에 미치는 다양한 영향이 알려지고 있습니다.” University of Edinburgh의 말라리아 연구자인 Alex Rowe의 말이다. 예를 들면, Rowe와 동료들은 O형 혈액형인 사람은 말라리아에 걸렸을 때 감염된 혈구들이 정상 적혈구들과 (rosettes이라고 부르는) 덩어리 지는 현상이 적게 일어나기 때문에 중증 증세가 덜 생긴다는 것을 밝혔다. 이 덩어리는 가는 혈관을 막고 기관손상을 유발한다. (2)

하지만 Rowe는 말라리아가 진화를 주도했다고 생각하진 않는다. 약간 논쟁의 여지는 있지만 학자들은 심각한 말라리아를 일으키는 Plasmodium falciparum은 약 10,000년 전에 고릴라에서 인간으로 옮겨졌으나(3), ABO식 혈액형은 무려 20,000,000년 전에 진화한 것으로 여겨지기 때문이다(4).

혈액형과 질병 감염의 관계는 말라리아에 국한된 것이 아니다. ABO식 혈액형은 적혈구에서만 발견되는 것이 아니라 백혈구 그리고 소화관을 내벽을 둘러싼 상피세포를 포함하여 대부분의 상피세포에서도 발견된다. 사실 ABO식 혈액형은 적혈구 감염병 뿐 아니라 콜레라, 결핵, 간염바이러스, 그리고 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)와 같은 비-적혈구성 전염병의 감염에도 영향을 미친다.

“백만년전 몇몇 감염병이 인간의 조상에 진화적 선택의 압력으로 작용하여 ABO 혈액형의 진화에 관여했을 것이다.” Rowe의 말이다. 하지만 최근까지도 어떤 질병들이 진화적 압력으로 작용 했을지는 알려지지 않고 있다.

2021년 Abegaz에 의해 발표된 논문(5)에 따르면 ABO식 혈액형에 따라 몇몇 중요한 질병들의 발병률이 다르게 나타나는데 그 결과를 몇 가지 소개하면 다음과 같다.

AB형의 경우 인지장애가 나타날 확률이 지역, 연령, 성, 인종에 상관없이 높게 나타난다(1:1.82). 또한 이런 인지장애가 나타나는 경우 고혈압, 비만, 심혈관계 질환, 그리고 당뇨의 확률도 높아진다. 혈액형이 O인 경우, 콜레라, 흑사병, 결핵, 볼거리에 걸릴 확률이 높고 출혈시 혈액손실이 많다. 이는 O형의 혈액에 von Willebrand factor, vWF)의 농도가 25% 낮은 것이 원인인 듯하다. 한면으로 vWF의 농도가 낮으면 치매나 인지장애에 걸릭 확률이 떨어지기 때문에 실제로 O형인 사람에게 낮게 나타난다. A형인 경우는 천연두, 녹농균(Pseudomonase aeruginosa) 감염의 확률이 높다. B형의 경우는 임질(gonorrhea), 결핵, 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 대장균, 살모넬라 감염에 잘 걸리고 일부 전염병에 대한 치명률이 높게 나타난다. AB형의 경우는 천연두, 대장균, 그리고 살모넬라균의 감염률이 높다.

위, 난소, 침샘, 자궁, 요도, 대장 에서 나타나는 암은 A형인 사람이 O형에 비해 높게 나타난다. 여러 연구에서 허혈성 심장질환이나 동맥경화증 관련질환은 비O형이 O형에 비해 높게 나타난다.

<references>

1. Hannah Thomasy, Why do people have different blood types? TSDigest October 2024, Issue1.

2. Rowe JA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(44):17471-17476.

3. Sharp PM, et al. Annu Rev Microbiol. 2020;74:39-63.

4. Ségurel L, et al. Proc Natl Acad Sci. 2012;109(45):18493-18498.

5. Abegaz SB. Biomed Res Int. 2021;2021:6629060.

도파민(Dopamine)은 이해하기 어려운 분자이다. 나쁜 습관을 유발하기도 하지만 다른 한편으로는 살아가는데 꼭 필요한 행동들을 유도하는 중요한 역할을 한다.

도파민(Dopamine)은 흔히 욕을 좀 먹는다: 연구자들이 중독, 폭식, 강박증세 등에서의 기능에 집중 연구하기 때문이다. Stanford University의 정신과 의사인 Anna Lembke은 도파민을 인터넷과 소셜미디어의 과용의 원인이라고 주장한다. 즉, “젊은 세대에겐 스마트폰이 현대판-주사기이며, 젊은 인터넷 세대에게 디지털 도파민을 주입하는 셈입니다.”

Northwestern University의 산경과학자인 Talia Lerner는 도파민은 다양한 면이 있는 분자라고 한다. 이 얘기는 신호를 보내고 받는 신경세포의 종류에 따라 다른 의미, 다른 목적으로 사용될 수 있다는 것이다. 사실 도파민은 여러 건강하고 긍정적인 행동, 예컨데 학습, 사회적 유대관계(이성 간이나 부모자식 간의 관계를 포함), 운동 등에서 중요한 역할을 담당한다. 아래의 글은 도파민의 긍정적인 면을 부각시킨 글이다.

도파민 해독 유행에 “아니오”라고 말해야 한다고 연구자들은 경고한다.(Topic No. 098)

최근 도파민을 악마화 시킨 결과 일부 전문가 들 조차 “도파민 해독”을 권장하는 경우가 있다. 여러 가지 다른 방법이 제시되지만 대부분 먹기, 말하기, 소셜미디아 사용을 제한해서 일시적으로 도파민 수치를 낮추고 재설정하려는 부분이 있다. 하지만 연구자들은 이렇게 작동하지는 않는다고 입을 모은다: 도파민 회로는 복잡하고 다양해서 하나의 조절 장치에 의해 뇌 속 도파민 수준이 조절되는 것이 아니다.

“도파민성 신경(dopaminenergic neuron)은 아주 다양한 형태와 크기를 갖는다; 어떤 도파민성 신경은 다른 신경전달물질을 분비하기도 한다. 일부 집단은 전혀 다른 행태를 보여주며; 전통적으로 도파민은 보상을 위해 더 열심히 일하도록 장려하는 것으로 알려져 있다. 하지만 일부 도파민성 뉴런이 nucleus accumbens(보상회로의 일부)의 다른 곳에 접합을 이루고 있어 반대의 효과를 내는 경우를 볼 수 있었다.”라고 University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland는 말했다.

도파민성 신경은 우울증과 싸우는 역할을 한다.

많은 항우울증 제재가 세로토닌(serotonin)이나 노르에피네프린(norepinephrine)을 주요 목표물로 삼는데 반하여 일부 연구자들은 도파민 경로가 우울증 증세를 극복하는데 중요한 역할을 한다고 주장한다. 아직 기전이 알려지지는 않았지만 연구자들에 따르면 치료에 둔감한 일부 환자들은 하루 잠을 안자는 것이 속성 항우울제의 역할을 하는 것을 보여 주었다.  Northwest University의 신경생물학자인 Yevgenia Kozorovitskiy는 생쥐에서 수면 방해에 의한 우울증 완화효과는 medial prefrontal cortex에 도파민의 방출과 관계 있다는 것을 보여 주었다. 이 연구는 새로운 형태의 항우울제의 표적이 될 수도 있는 뇌 부위를 보여준 것이다.

사랑꾼 설치류가 유대관계에서 도파민의 역할을 연구하는데 도움을 주었다.

대부분의 실험에 사용되는 작은 동물 모델들은 강한 유대관계를 갖지는 않는다. 그래서 연구자들은 동물들의 사랑을 연구하기 위해서는 창의적인 방법을 찾아야 한다. 다행스럽게도 일부일처제의 들쥐(monogamous prairie voles; Topic No. 01)가 이런 유대관계를 연구하는데 좋은 실험동물임이 알려졌다. University of Colorado Boulder의 신경생물학자인 Zoe Donaldson는 도파민이 이 들쥐의 유대관계에 중요한 역할을 할 것임을 발견했다: 즉, 이 들쥐를 파트너와 계속 만나게 하면, 이들의 nucleus accumbens에 도파민이 방출되었다. 하지만 일단 유대관계가 끊어지면 이 도파민 변화양상에 반영되어 다시 헤어졌던 짝을 만나도 도파민 방출이 일어나지 않게 된다.

물을 마시면 보상을 느끼는 것은 도파민 덕분이다.

갈증을 느낄 때 물을 마시면 괘감을 느낀다. 이는 다소 이상한 것으로, 물을 마시고 실제로 우리 몸에 흡수되고 혈액으로 포함되어 삼투농도를 조절하는 데는 몇 분의 시간차가 있기 때문이다. “포만감 또는 수분 재충전이라는 개념과 보상감을 느끼는 것은 별개죠.”라고 California Institute of Technology의 생물학자이자 신체내부 불균형을 감지하고 이에 대한 수정행동이 어떻게 유발되는지 연구하는 Yuki Oka는 설명한다. 대신 생쥐의 연구에서 물 마시기가 뇌 속 보상회로의 일부인 nucleus accumbens에서의 도파민 방출을 유도한다는 것을 밝혔다.

다른 신경전달물질이나 신경조절물질들과 마찬가지로 도파민은 뇌의 다른 부위에서는 다른 역할들을 수행한다. 이것이 어떻게 마음상태, 인지능력, 그리고 행동에 어떤 영향을 주는지 알아 갈수록 과학자들이 이 도파민성 신호를 유익한 방향으로 끌어갈 수 있는 기술들을 개발하는데 도움이 될 것임이 분명하다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Hannah Thomasy, PhD., A deep dive into dopamine: detox, depression, and beyond. The Scientist Sep 25, 2024.

<원 기사references>

1. Wise RA, Robble MA. Dopamine and addiction. Annu Rev Psychol. 2020;71:79-106.

2. Yu Y, et al. A literature review of dopamine in binge eating. J Eat Disord. 2022;10(1):11.

3. Seiler JL, et al. Dopamine signaling in the dorsomedial striatum promotes compulsive behavior. Curr Biol. 2022;32(5):1175-1188.e5.

4. Jeong H, et al. Mesolimbic dopamine release conveys causal associations. Science. 2022;378(6626):eabq6740.

5. Pierce AF, et al. Nucleus accumbens dopamine release reflects the selective nature of pair bonds. Curr Biol. 2024;34(3):519-530.e5.

6. Atzil S, et al. Dopamine in the medial amygdala network mediates human bonding. Proc Natl

Acad Sci. 2017;114(9):2361-2366.

7. Joshua M, et al. The dynamics of dopamine in control of motor behavior. Curr Opin Neurobiol. 2009;19(6):615-620.

명약(wonder drug)이란 무엇인가?

명약은 크게 두가지 뎡우가 있을 것 같다. 하나는 특정 질병에 대한 놀라운 치료효과를 보이는 경우이다. 말하자면 제1형 당뇨에 인슐린이나 폐렴에 항생제가 명약에 해당할 것이다. 또 다른 경우는 여러 가지 상황에 좋은 효력을 보이는 약일 것이다: 한 예로 아스피린은 진통 효과와 함께 심혈관계 질환을 예방하고 심지어는 암도 막아주기 때문이다.

과연 메트포민(metformin)이 명약의 반열에 오를 수 있을까? 메트포린은 제2형 당뇨약으로 식사와 운동을 함께하면서 10세 이상인 환자들에게 사용하도록 미국 FDA의 승인을 받았다. 근래에 이르러 이 약이 노화를 비롯한 각종 질환에 치료제나 예방제로 주목받기 시작하고 있다. 만약 이게 모두 사실이라면 명약이라는 말 조차 모자랄 지경이다.

메트포민이란?

메트포민의 역사는 100여년 전으로 올라간다. 유럽에서는 약초 Galega officinalis를 소화장애, 비뇨계 질환 등에 사용해 왔다. 1918년 과학자들은 이 Galega 내 유효성분 구아니딘(guanidine)을 분리하여 혈당을 낮추는데 사용할 수 있었다. 구아니딘을 함유한 메트포민, 펜포민(phenformin)은 당뇨치료제로 활용되었다. 그러나 이 후 펜포민의 심각한 부작용과 인슐린의 발견으로 이들의 사용은 급감했다.

수 십년뒤 메트포민은 1950년대에 다시 유럽에서 당뇨치료제로 승인을 받으며 재사용되기 시작했다. 미국에서는 1955년이 되어서야 FDA의 승인을 받아 사용되었는데 그 이후로 식이요법이나 운동만으로 조절이 어려운 당뇨 환자에게 가장 많이 처방되는 약으로 등극한다.

메트포민의 긍정적인 효능은 당뇨를 훨씬 넘어서고 있다.

지난 수십년 동안 우리는 메트포민이 단순히 혈당조절의 효과만 있는 것이 아니라는 것을 알게되었다. 심혈관계 질환에도 도움이 되며 이를 통해 심혈관계 질환에 의한 사망률 감소를 유도한다. 그리고 경우 따라 당뇨환자들의 체중감소에 도움을 주었다. 메트포민은 당뇨병 환자가 아닌 사람들에게도 도움을 주었으며 의사들은 이 약을 원래의 용도 외에도 아래와 같은 증세에 처방 해주기 시작한지 오래되었다.

• 당뇨전 증세: 당뇨로 넘어가기 전단계(포도당내성)에 해당하는 높은 혈당의 사람들에게 처방하면 당뇨의 발병을 늦추고 잘하면 예방할 수도 있다.

• 임신 당뇨: 임신 중에 생기는 고혈당 증세를 출산 후 정상으로 돌리는데 효과가 있다. 메트포민은 임신 중에도 혈당을 조절하는데 도움을 준다.

• 다낭성 난소 증후군(polycystic Ovary Syndrome, PCOS): 대개 젊은 여성에서 볼 수 있는 난소에 낭포가 형성되는 질환이다. 월경주기가 불규칙하고 임신에도 문제가 된다. 이들에 대한 임상 실험결과는 복잡하지만 많은 의사들이 메트포민을 처방하여 월경주기, 생식능력, 혈당까지 개선하는데 사용하고 있다.

• 향정신성약물에 의한 체중증가: 향정신성 약품중 조현병과 같은 정신질환에 사용되는 약품들은 강력한 효과와 함께 일반적으로 체중이 증가하는 부작용이 있다. 메트포린은 이런 부작용을 줄여준다.

• 제2형 당뇨환자에서 암발생율을 줄인다: 여기에는 유방암, 대장암, 전립선암 등이 포함된다.

• 치매와 뇌졸중의 확률을 줄인다: 일부 연구 결과에 따르면 당뇨환자들 중에 이 약을 먹는 사람들은 인지능력 감퇴가 덜 일어나고 치매의 확률이 줄어든다고 한다.

• 노화를 늦추고 노화관련 질환을 막으며 수명을 늘린다: 예비 연구들을 통해 메트포민은 실제로 노호를 늦추고 수명을 늘린다고 한다. 이는 아마도 인슐린에 대한 반응성을 높이고 항산화효과, 그리고 혈관건강을 개선하여 작용하는 것으로 보인다.

이런 연구의 결과들은 주로 당뇨병 환자이거나 당뇨 전단계인 사람들에게서 실험된 결과이기에 정상인들에서도 이런 효과가 있을지는 분명치 않다.

부작용은 없을까?

안전면에서 메트포민은 상당히 괜찮다. 부작용으로는 메시꺼움, 소화불량, 또는 설사 등이 있으나 비교적 경증이다. 드물긴 하지만, 심각한 경우에는 lactic acidosis라는 젖산이 혈액에 누적되었을 때 나타나는 알레르기 반응이 포함된다. 신장 질환이 있는 경우 이럴 확률이 높기때문에 이런 사람들에겐 처방을 하지 않는다.

기본적인 사실들

현재 당뇨관련 치료 가이드라인에 메트포민은 2형 당뇨 환자에게 가장 처음 사용되는 약 중 하나다. 비교적 가격이 싸고 부작용도 잘 이해되고 있기 때문이다.

만약 당신이 당뇨이고 메트포민을 복용해야 한다면 단순히 혈당을 떨어뜨리는 것 외에도 여러 혜택을 받을 수 있다. 당뇨가 없다면? 질병을 예방하거나 치료하는 역할이나 노화를 늦추고 수명을 연장 할 것이라는 건 덜 확실하다.

연구결과들은 믿을 만 하지만 당뇨가 없는 일반인들에게 확대 사용하기 위해선 더 확실한 증거들이 필요할 것 같다. 하지만 오래된 약들의 새로운 목표설정(repurpose)을 원하는 의사들에겐 메트포민이 좋은 시작 점이 될 것 같다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Robert H. Shmerling, MD. 2024, Is metformin wonder drug? Harvard Health Publishing

<참고문헌>

Foretz M, Guigas B, Viollet B (2023) Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinol. 19: 460-476 (https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4)

Lv Z and Guo Y (2020) Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front. Endocrinol. 11:191. doi: 10.3389/fendo.2020.00191

Yang Y, et al., (2024) Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell online September 12, 2024.

혹독한 경험과 후성유전학적 전달

1. 스트레스, 시상하부-뇌하수체-부신 축, 스트레스 호르몬 수용체

스트레스와 관련된 후성유전학적 연구는 아마도 극진한 어미의 보살핌이 코르티솔 수용체(glucocorticoid receptor, GR)의 유전자 조절부위에 후성유전학적 변형을 일으키고, 그 결과 코르티솔(cortisol = glucocorticoid = stress hormone)의 작용에 영향을 준다는 것을 보고한 논문일 것이다(1). 어미의 보살핌의 정도가 해마부위(Hippocampus)의 GR 유전자 조절부위의 메틸화를 조절한다. 이 부위의 메틸화는 GR의 발현을 억제하는데 출생시에는 메틸기가 붙어있지 않지만 출생직후부터 메틸화가 일어난다. 어린 시절 충분한 보살핌을 받은 새끼들의 경우 이 메틸기가 점점 없어지는 것을 볼 수 있는데, 즉 어미의 존재와 접촉이 메틸기를 제거한 것이다. 그 결과 GR의 발현이 증가하며, 그 개체는 다른 보살핌을 잘 받지 못한 개체에 비해 스트레스에 잘 견디는 것으로 나타났다. 어미의 보살핌을 받지 못한 쥐에서 볼 수 있는 증세는 사람의 경우에도 외상후 증후군(PTSD: post- traumatic stress disorder)에서도 볼 수 있다. 이 특정한 위치의 후성유전학적 변형은 이후 특정한 성장 시기에 재설정이 가능하다고 한다.

GR은 심혈관계 기능, 스트레스 반응 조절, 면역, 신진대사, 생식과 발생 등에서 중요한 역할을 한다. GR의 변화는 코르티솔의 농도 변화와 함께 트라우마나 스트레스에 관한 연구에서 가장 많이 연구되고 있는 변수이다. 이는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 장기적인 영향을 미쳐 다른 호르몬에도 영향을 준다. 만성적인 스트레스에 노출된 남녀는 모두 코르티코스테론(사람의 경우 알도스테론 등으로 가는 중간 산물, 생쥐 등 다른 동물에서는 스트레스호르몬으로 작용)의 농도가 낮아지는데, 여성의 경우는 유년기에는 옥시토신은 증가, 성인일때는 프로락틴이 증가하는 양상을 보인다(2).

GR의 경우 해마부위에서 감소하는 것을 볼 수 있다. 이는 HPA 축의 높은 활성과 관계가 있으며 사람에서 자살, 조현병, 또는 기분장애와 관련된다. 태아기 스트레스의 영향은 이어진 3대에 걸쳐 모계 쪽으로 민감해진 HPA축, 불안, 회피행동으로 나타난다는 연구결과가 있다(3). 암컷의 뇌에서 전전두엽과 해마부위의 신경밀도가 감소하고 또한 신경가소성, 신경 성숙, 분지에 영향을 주는 유전자의 발현에 변화가 발생한 것을 알 수 있었다. Bohacek 등(4)에 따르면 태아기 트라우마를 겪은 수컷에서는 시냅스 가소성, 신경신호 전달 그리고 장기기억에 손상이 오는 것으로 보고하였다. 이와 비슷하게 자살한 사람들의 사후 부검을 통해 해마부위의 GR 유전자 부위의 과메틸화 그리고 이에 따른 GR의 발현감소가 발견되었고 이는 성인이 되어서도 비슷한 현상이 유지된다는 것을 보여준 것이다(5). 어린시절 학대 받은 여아는 HPA가 민감해지고 해마부위의 축소되는 것으로 나타났다(6). 임신 3기에 우울증과 불안 증세를 경험한 엄마들의 탯줄 혈액을 조사해보면 GR 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 보여주었고 그 아이는 생후 3달이 지나 조사한 결과 침속에 코르티솔의 농도가 높게 나타났다(7).

생쥐연구에서 RNA분자가 특정 냄새에 대한 두려움을 다음 세대에게 전달해주는 것으로 보고된 바 있다(8). 즉, 훈련이 된 수컷 F0세대에서 얻은 RNA분자를 다른 수정란에 주입하면 특정한 냄새에 대해 신경반응과 신경해부학적 증가를 전달하는 것으로 보고되었다(9). Gapp 등은(10) 이런 외상 증후가 2 종류의 RNA에 의해 전달된다는 것을 보여주었다. 하나는 long noncoding RNA(lnRNA)로 이를 수정란에 주입하면 과식, 인슐린 민감성, 성인기 위험요소의 증가가 나타난다. 다른 하는 small RNA로 이는 우울증세와 과체중의 위험을 높인다.

지금까지 설명한 연구들은 사실 세대간 유전을 직접 연구한 것은 아니다. 하지만 여기 소개된 내용은 세대간 전달과 깊은 관계가 있는 일반적인 현상들을 다룬 것이다.

2. 전쟁과 기근

인간의 세대간 후성유전학적 전달은 2차 대전 말기인 1944/45년에 있었던 네덜란드에서의 집단기근을 통해 처음 알려지기 시작했다. Hunger Winter(배고픈 겨울)라고 부르는 이 시기에 임신 초기 자궁에서 심한 기근에 시달린 태아들은 자라서 심장병에 걸릴 확률이 높다고 알려졌다. 또한 젊은 시절에 혈압도 높았고 조현병 발병률도 높았다. 다만 이것이 정말 다음 세대로 형질이 전달 된 것인지는 불분명했다. 당시 태아였던 아이들이 몸속에는 이미 생식세포들이 존재하고 있었기 때문이다. 즉, 유전이 된 것인지 아니면 조모의 몸 속에서 세포로 존재하던 증손이 스트레스를 받는 그때 같이 영향을 받았다가 한참 뒤에 나타난 것이지 알 수 없다는 것이다. 하지만 기근을 경험한 할아버지의 손자는 할머니와 손녀의 경우에 비해 사망률이 더 높게 나타났다. 즉, 정자의 경우는 전달이 되었다는 얘기고 이는 성별 따른 차이를 보여준다. 이와 비슷하게 독일군에 의해 자행된 레닌그라드 포위작전 시기에 태아나 어린 나이에 기근을 겪었던 사람들도 고혈압 확률이 높게 나타나고 텔로미어의 길이가 짧아진 것이 알려졌다(11).

Lumey의 리뷰논문에 따르면 태아기에 겪은 기근과 다 자란 후 신체의 크기는 당뇨나 조현병과 함께 관계가 있다고 한다. 반면, 조부나 조모가 천천히 자라는 시기(약 9 세)에 영양상태가 나쁜 경우에는 그들의 손주 때에는 도리어 지적 건강 점수가 높게 나타났다(12). 이렇게 트라우마나 스트레스를 받는 시기가 그 영향에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

Rachel Yehuda와 동료들은 홀로코스트를 경험했던 사람들을 대상으로 트라우마의 영향을 연구했다(13). 그녀의 연구는 주로 세대간 전달에 집중되어 있었다. 예를 들면, 홀로코스트(the Holocaust) 생존자들의 자손은 PTSD와 다른 정신질환의 발병률이 대조군에 비해 높았다는 사실을 보고하였다. 자손들은 그런 트라우마를 겪은 적이 없는 사람들이다. 다른 연구에서도 홀로코스트 생존자의 손주들에서 비슷한 결과를 얻었으며 이런 결과와 연관하여 코르티솔에 관계된 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 알 수 있었다(14). 또한 모계(부계는 아님) PTSD는 자손의 민감한 코르티솔 반응과 관계가 있다는 보고도 있다(15). Kertes 등(16)은 모계의 만성 스트레스와 전쟁의 트라우마는 자손의 HPA 축을 조절하는 중요 유전자(FKBP5, NR3C1, CRHBP and CRH)의 메틸화에 영향을 미친다고 보고하였다.

홀로코스트의 경우 이런 영향은 단순히 행동의 전달(이 것도 후성유전학 표식을 남길 수 있다)로 설명할 수 있다. 자연계에서는 사회적인 전달(social transmission)과 후성유전학적 전달이 상호 강화시킬 가능성이 크다. 특히 사람에서는 사회적 전달을 배제시키기기가 어렵다. 예를 들어 홀로코스트 생존자의 자손이라면 이들이 직접 그런 경험을 하지는 않았지만 트라우마를 겪고 여기에 영향을 받은 사람들과 같이 산다는 것 만으로도 큰 영향을 줄 수 있다. 이를 겪은 세대가 가진 죄책감이나 지나친 정체성 등이 문제가 될 수 있다. 그 외에도 PTSD는 여러 방향으로 나타날 수 있고 이들이나 그들이 속한 사회에서 키워진 사람들은 크고 작게 영향을 받지 않을 수 없다는 것이다. 이는 우리나라에서도 혹독한 시기를 경험한 세대가 다음 세대에게 얼마나 영향을 미칠 수 있는지 살펴보면 잘 알 수 있을 것이다.

한편 이와는 달리 메타분석을 통한 van IJzendoorn 등(17)의 연구에 따르면 홀로코스트 생존자들의 다음 세대들은 정신적 건강과 관련하여 진단을 받는 부분을 제외하면, 2차 트라우마의 징후를 발견할 수 없었다고 한다. 이와 관련하여 Gapp 등(18)의 생쥐 연구에서는 어미와 분리하는 것이 더 좋은 결과를 주는 경우가 있다. 스트레스를 받은 어미 생쥐로부터 초기에 분리된 수컷 생쥐(암컷은 아님)의 경우 행동의 유연성이나 목표-지향적 행동 점수에서 높은 점수를 받았다. 이런 변화는 미네랄로코르티코이드(알도스테론; 사람의 경우 우울증과 관련이 있다.) 수용체 유전자 근처의 히스톤의 변형을 수반한다. 저자들의 생각은 초기에 트라우마는 좋고 나쁨을 따지기 어렵고 보다 상황에 따른다고 본다. 이 경우 어미로부터의 분리는 적응 반응을 강화시켜 성체가 되었을 때 어려움에 잘 대처하게 된 것이라고 볼 수 있다.

이와 비슷하게 이스라엘에서 이루어진 연구는 홀로코스트의 다음 세대들이 더 내성이 커서 정신질환의 발병률이 적은 것으로 나타났다(19). 이와 비슷한 양상이 홀로코스트 생존자들의 손주들에게서도 발견되었다.

3. 후성유전적 변형의 세대간 유전

생쥐를 이용한 냄새실험에서(20) acetophenone의 냄새와 함께 전기 쇼크를 가하면 결국 이 냄새에 민감하게 반응하게 된다. 그런데 놀랍게도 이런 과민반응이 다음 세대에서도 발견되었다. 이때 이들의 정자를 얻어 메틸화정도를 비교해 봤더니 이 acetophenone의 화학적 수용기인 M71 유전자에 메틸기가 없어진 것을 발견할 수 있고 이는 이 수용체의 발현이 증가하는 결과를 보여주었다. 이는 acetophenone에 대한 후각 망울(olfactory bulb)과 이에 따른 반응 뇌부위의 확대로 이어졌다. 대조군으로 이 냄새에 노출 되었지만 전기쇼크를 병행하지 않았던 생쥐에서는 이런 현상을 볼 수 없었다.

이에 대한 사회적 전달의 가능성을 배제하기 위해 교차-양육(트라우마를 겪은 수컷의 자손을 다른 부모에 의해 키워지도록 함)과 인공수정(트라우마 생쥐의 정자로 정상 생쥐 암컷을 수정시킴)을 실시하였다. 이 결과 앞에와 마찬가지로 이 냄새에 과민화된 생쥐의 자손이 이 냄새에 반응하는 부위가 확대되는 것으로 나타났다. 이와 함께 연구자들은 이런 변화가 다시 회복될 수도 있음을 보여주었다. 즉, 같은 냄새를 경험 시키면서 나쁜 자극은 주지 않는 실험을 반복하면 후성유전학적 특징들이 없어지고 뇌 부위의 변화도 없어지는 것을 볼 수 있었다. 또 다른 연구에서는 환경적인 치유에 중점을 두어 운동을 많이 하는 좋은 환경을 만들어 주면 시냅스의 가소성이나 학습능력, 기억력 등이 향상되는 것을 알 수 있었다(21). 이 연구에서 새로운 microRNA의 관련성을 볼 수 있었으나 이는 오직 세대간 전달에 국한된 것이었다.

4. 이별의 충격

어미로 부터의 분리 또는 이별의 충격(트라우마)이 세대간 후성유전학적 전달(TEI)에 미치는 영향을 알아보았다. 반복적으로 불규칙하게 어미로부터 수컷 자식을 떼어 놓으면, 어미는 스트레스를 받고 결과적으로 자식의 존재를 무시하게 된다. 이후 수컷 새끼는 사람의 우울증과 비슷한 행동을 보이며 성체가 되었을 때 강박증세를 보일 확률이 높아진다. Mansuy와 그녀의 연구팀은 이 트라우마를 겪은 수컷 생쥐의 정자로부터 ncRNA를 분리하였고, 이 ncRNA(비암호화 RNA; 단백질 유전자가 아님)를 경험하지 않은 생쥐의 부모로부터 나온 수정란에 주입하면 트라우마를 겪은 생쥐의 자손과 비슷한 행동양상을 보여주었다. 이는 최초로 ncRNA를 주사하여 행동이 유전될 수 있음을 것을 보여준 논문이다. 이는 또한 트라우마를 겪은 수컷 생쥐를 정상 암컷 생쥐와 교미 시킨 뒤 따로 분리하는 방법으로 사회적인 전달이 이루어지지 않았음을 입증하였다.

이 연구에서도 교차실험을 시행하였는데, 비슷한 결과를 얻었다. 결론적으로 트라우마에 의한 형질은 그 후대에도 나타났고, 어떤 경우는 5세대까지 전달되는 것으로 나타났다. 물론 사회적인 전달 또한 중요한 역할을 한다는 것은 사실이다. 하지만 여기서는 TEI에 관한 것 만을 다루고자 한다. 이를 연구한 결과 Rodgers 등은(22) 부모세대의 스트레스를 전달하는데 관여하는 microRNA를 9가지 분리할 수 있었고 이들을 수정난에 주사함으로써 특정 스트레스 형질을 전달 할 수 있었다.

Isabelle Mansuy와 그녀의 연구팀은 파키스탄의 고아들을 상대로 연구한 결과, 이들의 혈액에는 특정 miRNA(특히 miR-16과 miR-375)가 많다는 것을 발견하였다. 이는 어릴 적에 부모를 잃은 남성(18-25세)의 정자에서도 발견되는 miRNA이다(23).

Van Steenwyk 등은(24) 트라우마를 거친 생쥐의 행동적, 대사적 후성유전적 형질은(우울증 등) 3대까지 전달되며, 혈당조절 장애, 위험-감수 행동은 4세대까지 전달된다는 것을 밝혔다.

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즐거움을 주는 활동을 일시적으로 멀리하는 유행은 “도파민 (dopamine)” 재설정에 도움이 안되며 이 분자가 갖는 기능과도 부합하지 않는다고 한다.

2010년대 말부터 유행했던 도파민 디톡스(detox, 해독)이나 굶기(fasting)는 합리적인 잘 살기의 한 방법으로 소개되어 왔다. 도파민 디톡스의 정확한 정의는 언제나 가변적이었다. “The Definitive Guide to Dopamine Fasting 2.0,”의 저자인 심리학자 Cameron Sepah와 같은 다른 학자들은 이는 실제로 도파민을 낮추는 것은 아니라는 입장을 고수하며 단지 강박(장애)행동(compulsive behavior)을 줄이기 위한 인지행동 치료기법에 대한 별칭이라고 한다.

Sepah의 주장에도 불구하고 이 단어의 인기 덕에 여러 방송, 책, 그리고 건강 보조제 등을 통해 많은 사람들의 “최적의 도파민”을 만들기가 유행했다. 이에 평생 이 다양한 면이 있는 분자의 연구에 매달려온 과학자들이 분노하기도 했지만, 이 분야의 연구자라고 꼭 이 행동에 반대하는 것은 아니다. 대중매체를 검색하거나 술을 마시거나 리얼리티 TV쇼를 계속 보는 것을 멈추는 행동은 많은 사람들에게 도움이 된다. 하지만 이런 생활에 도움이 되는 행동의 원인 물질로 도파민을 넣는 것은 옳지 않다고 주장하는 것이다.

“만약 일상과 다른 행동을 한다면 좀더 새로운 것을 발견할 수 있고 이를 더 즐길 수도 있겠죠,” Northwestern University의 신경과학자인 Talia Lerner의 말이다. “이렇게 사람들에게 잘 받아들여지는 이유는 지난 수 천 년간 우리에게 익숙한 세계에 기초한 것이기 때문입니다.” Lerner가 지적했듯이 금식이나 특정행동을 금하는 것 등은 유대교, 기독교, 이슬람, 불교 등 전세계 종교의 오랜 전통이다.

“이는 원래 있었던 것입니다. 그리고 사람들은 이것의 가치를 이미 오래전부터 알고 있었지요.” Lerner의 말이다. “하지만 어떤 신경회로가 이런 활동을 가치있게 만드는지는 알려지지 않았습니다. 아마도 모두 도파민과 관련된 것은 아닐 겁니다. 이건 ‘도파민 낮추기’처럼 그리 단순한 것이 아니죠. 그래서 이 이름은 이상하기도하고 인기에 영합하는 것이며 이건 실제로도 맞지 않기 때문에 과학자들이 잘못되었다고 하는 겁니다. 그리고 이는 이 분자에 대해 대중들의 인식도 혼란스럽게 하죠.”

실제로 도파민 생성 시스템은 많은 회로와 수용체 유형과 조절자들이 관여하는 아주 복잡하고 다양한 것이다. 그래서 사실상 무의미한 “도파민 낮추기”와 같은 변형된 문구로 표현된다. 그리고 도파민은 그 동안 가장 많이 연구된 신경전달물질 중 하나 임에도 불구하고 과학자들은 이들의 기능과 행동에서의 역할에 대해 아직도 질문을 갖고 있다.

초라한 시작

도파민은 언제나 대중의 관심을 받았던 것은 아니다. 애초에는 단순히 뇌에서 아미노산의 일종인 타이로신에서 에피네프린이나 노르에피네프린으로 만들어지는 과정의 중간물질로 생각되었다. 1950년대 최초로 도파민이 자신의 역할을 하는 신경전달물질로 인식되었고 운동에서의 중요한 기능도 밝혀졌다. 그러다 사람의 뇌에 대한 사후 연구를 통해 1961년에 파킨슨병 환자의 뇌 특정 지역에 도파민이 없다는 사실이 알려졌고 이는 곧바로 환자들에게 L-DOPA를 투여하는 개기가 된다.

얼마 지나지 않아 도파민은 보상회로와 관계된 분자임이 밝혀졌다. 1970년대에서 80년대에 수행된 쥐 실험에서 뇌 안쪽 도파민 생성 신경의 세포체가 많이 존재하는 중뇌 지역에 전기 충격을 가하는 장치를 설치하였고, 쥐가 자발적으로 그 스위치 패달을 밝을 수 있게 설치하였다. 실험에 따르면 그 쥐는 1분에 110회까지 전기충격을 유발하는 패달을 계속 누르는 행동을 보였다. 이 때 전극이 설치된 도파민 생성 부위가 쥐에게 큰 기쁨을 주어 행동을 유발하는 보상중심(reward center)임을 알 수 있었다. 1980년대에 이와 비슷한 발견이 원숭이에서도 있었다.

이와 거의 동시에 도파민이 관련된 신호전달이 단순하지 않다는 것이 분명해졌다. 일단 동물이 어떤 징조가 보상과 연관되었음을 알게 되면, 이 중뇌의 도파민 생성 신경은 그 징조에만 반응하여 신경자극을 많이 생성한다. 그리고 보상을 받고 나면 그 징조를 완전 무시하는 경향을 볼 수 있었다. 즉, 징조가 있어도 잡음 정도에 해당하는 신경자극만이 생성되었다. 또한 징조가 있었음에도 보상을 받지 못하면 그 신경은 일시적으로 완전히 침묵하는 것을 볼 수 있었다. 이 현상들을 통해 과학자들은 이 도파민 신호의 목적은 보상을 나타내는 것이 아니라 예상되는 보상과 실제 보상 사이의 차이를 나타내는 것이라고 생각하게 된다.

발견 당시에는 잘 인식되지 못하였지만, 이런 초기 연구들은 단일한 도파민 생성 신경세포 집단 안에도 이질적인 집단이 있음을 알게 해주었다. 예를 들면 1992년 Schultz와 동료들은 측정한 세포들 중 보상 징조에 반응하여 신경자극을 더 많이 생성하는 세포들이 약 58%라고 보고하였다. 이는 보상 예측 오류 가설만으로는 이 신경세포들의 기능을 다 설명할 수는 없음을 알게 해준다.

미지의 도파민-세계로의 모험

기술이 발전하여 도파민 생성 시스템을 좀더 깊게 연구할 수 있게 되었고, 시냅스 연결 지도와 각 단일 세포의 전사 양상을 알 수 있게 되었다. 이들은 더 깊이 알수록 더 복잡해진다는 걸 발견할 수 있었다.

인간의 뇌에 존재하는 약 800억개의 세포 중에 약 400,000 ~ 600,000개의 세포만이 도파민을 생성하는 것으로 알려졌다. 이들은 뇌의 전 지역에 넓게 뻗어 있다. “도파민은 어느 지역에 분비되냐에 따라 기능이 다르다는 것은 분명합니다.” University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland의 말이다.

이에 더해 Borgland는 지난 15년간 도파민 신경들 간의 차이에 중요성을 알게 되었다. “도파민 생성 신경은 다양한 형태와 크기가 있고 어떤 것은 다른 신경전달물질도 분비하였다. 어떤 종류들은 전혀 다른 방향으로 작용하는 것을 발견할 수 있었다. 즉, 전통적으로 도파민은 측중격핵(아쿰벤스핵. nucleus accumbes) 지역을 자극하여 동물로 하여금 방금 했던 행동을 다시 하도록 만드는 것으로 알려져 있는데, 어떤 연구자들은 이 지역 외 다른 곳으로 연결된 도파민 신경들은 그 반대의 효과를 나타내는 경우도 있음을 보여주었습니다.”

더 복잡하게 만드는 건 Lerner에 따르면 도파민이 보상 예측의 오류에만 관여하는 것이 아니라 일반적인 예측에 관여하는 것 같다는 점이다. “비록 이들 징조 간에 분명한 관계가 없더라도, 징조 A가 징조 B의 단서가 된다는 것을 배우도록 도와주는 것일지도 모릅니다.”라고 말했다.

과학자들은 도파민 시스템의 요소들을 분리하는 데 진전을 보여줬다. 즉, 도파민의 수용체 5 가지 종류를 밝혀냈고 이들의 차이를 연구했다. 이들은 도파민 생성세포도 유전자 발현 양상과 기능 그리고 질병관련성에 따라 유전적으로 다른 하류집단으로 나눌 수 있었다.

하지만 아직도 도파민의 생리학과 기능을 완전히 이해하려면 멀었다. 도파민이 중요한 분자이긴 하지만 대개는 독립적으로 작용하진 않는다. 다른 신경집단이 도파민 생성 신경의 활성을 매개하며 다른 신경전달물질 예컨데 엔돌핀, 오렉신, 세로토닌 등의 물질이 도파민의 작용으로 알려진 행동에 관여한다. “우리가 알면 알수록 또 다른 질문들이 나오는 셈입니다.” Lerner의 말이다.

아직 해결해야할 문제가 많지만 Borgland와 Lerner는 도파민 굶기 또는 디톡스라는 아이디어는 도파민에 대한 과학적 지식과는 맞지 않는 것 같다고 한다.

하루 중 어느 시점에 잠깐 즐거운 활동이나 일상적인 일을 멈춘다면 후에 더 즐겁게 시작할 수 있을 것이다. 하지만 이는 도파민의 “재설정”이라고 하기는 어렵다고 Borgland는 말한다. 이는 아마도 어떤 행동을 잊게 만들거나 갈망을 막기는 불충분할 것이라고 한다.

“도파민 굶기는 이 도파민이 없는 기간 동안 당신의 뇌가 재설정 되는 것을 가정한 것입니다.” 그녀는 말을 이었다. “하지만 사실 그 기간 동안 그 (도파민 분비를 증가시키는) 행동을 하지 않은 것에 불과합니다. 그렇다고 해도 여러분이 그 습관은 그대로 갖고 있는 것과 같습니다.” 그녀는 또한 한 연구에 대해 소개했다. 쥐에게 코카인 같은 약물을 지속적으로 투여할 경우 뇌 속 여러 지역의 도파민 시스템은 약물을 금지한 후 한달 또는 그 이상 동안 변화한 상태로 남아있었다. – 이는 수명이 2~3년 정도되는 동물에겐 아주 긴 시간이다.

“도파민은 복잡하고 아주 미묘하다고 할 수 있어요.” Borgland는 말했다. “”그리고 도파민 굶기는 아마 결코 도움이 되지 않을 것 입니다.” 습관을 바꾸려면 새로운 배움이 있어야 해요. 시간이 걸리는 일이죠.”

일부 연구자들은 도파민 굶기는 그 결과가 불분명할 뿐 아니라 이 중요한 신경전달물질에 대한 잘 못된 사용이라고 우려하며 어쩌면 해로울 가능성도 있다고 한다.

“제가 걱정하는 건 만약 사람들이 (비-행동적인 방법으로) 그들의 도파민을 제거하는 경우입니다.” University of Iowa의 신경학자인 Nandakumar Narayanan의 말이다. 그는 의과학자로 파킨슨병 환자와 그 외 신경질환자들의 치료에 참여하고 있어 약물학적으로 도파민을 높이느냐 낮추는 위험성에 대해 정확히 인식하고 있다. “이는 시스템을 망칠 위험이 있어요.”라고 말했다.

“과학정보교환은 호기심을 일으키고 키우는 역할이 있다고 봅니다. 이런 것들은 공공기관의 과학자로서 중요하다고 보죠.”라고 말한다. “하지만 이게 엉뚱하게 어떤 특정 치료법의 추천으로 돌변할 때가 걱정입니다.” 특히 증거도 없이 특정 보조제나 그 밖에 제품들의 추천으로 이어질 때 문제가 된다.

“저는 객관화, 이중맹검법, 위약-대조군, 양질의 의료증거 속에서 살고 있어요.”라고 그는 말했다. “우리가 어느 증거가 진짜인지 확인하기 위해 사회에서 많은 비용을 지출하고 있어요 -그리고 저는 저의 시간 대부분을 쓰고 있죠- 그리고 이를 출판해서 많은 사람들이 읽을 수 있게 하는 거죠. 그래서 이런 일이 우리가 주목해야 할 일입니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Hannah Thomasy, 2024, Debunking the dopamine detox trend. The Scientist Jul 31, 2024

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천 만명 이상을 대상으로 한 연구에서 임신 초기에 영양실조에 노출되는 것이 가장 위험하다고 한다.

약 100년 전에 우크라이나에서 태어난 천 만명 이상의 사람들을 연구한 결과, 수정되고 얼마 지나지 않은 시기에 기근을 겪으면 그렇지 않은 사람에 비해 성인이 된 뒤 당뇨에 걸리 확률이 2배 이상 높다고 한다.

Science지에 발표된 이 발견에 따르면 임신 중에 겪은 기근이 자손의 건강에 미치는 장기적인 영향을 보여주고 있다. the Supply Chain Intelligence Institute Austria in Vienna의 역학 전문 데이터 과학자인 Peter Klimek은 이 대규모 연구를 통해 영양실조가 정확히 어느 시기에 위험한지 정확히 잡아낼 수 있었다고 한다.

지속적인 영향

영양실조나 영양부족과 같은 기근의 단기적인 영향에 대해서는 비교적 잘 알려져 있지만, 수십년전에 기근에 노출되었던 사람들에 미치는 영향을 정확히 알기는 어렵다. 이런 연구는 많은 사람들에 대한 지속적인 추적이 필요하다고 Columbia University in New York City의 역학자(epidemiologist)이며 이 연구의 공동 연구자이기도한 L.H. Lumey고 말했다. 예전에 알려진 오스트리아와 네덜란드에서의 사례연구에서 임신기간 중에 기근에 노출된 경우 나중에 당뇨에 걸릴 확률이 높아질 수 있다는 사실을 발견하였다. 하지만 이 연구들은 비교적 적은 집단이었고 기근의 정도가 확실치 않았다고 Klimek 은 주장했다.

Lumey는 홀로도모르 기근(Holodomor famine)은 1932년에셔 1933년사이에 우크라이나에서 발생한 대기근으로 당시 약 4백만명이 목숨을 잃은 것으로 알려져 있다. 이런 짧은 기간에 일어난 대기근 사건이 태아기 영양부족과 당뇨발병율과의 관계를 알아볼 기회를 제공한 것이다. 기근이 일어난 시기가 잘 알려져 있고 엄청나게 많은 사람들에게 영향을 주었으며 기록이 잘 되어 있다는 것이다.

Lumey는 동료들과 당시 1930년부터 1938년 사이에 태어난 우크라이나인 10,186,016명에 대한 자료를 수집하였고 20세기 초반에 이들 중 128,000명 이상이 제2형 당뇨에 걸린 것으로 나타났다. (참고로 기근에 따른 이런 질병들과 관련된 유전자에 메틸화 양상이 바뀐 것도 다른 논문에서 확인되었다.)

2배의 발병률

각자가 겪은 기근의 정도를 알아보기 위해 우크라이나 23개 지역을 분석하였다. 이 중 16개 지역에서 식량 부족이 발생하였고, 이런 지역을 기근이 극한 지역, 아주 심한 지역, 심한 지역 또는 기근이 없던 지역으로 나누었다.

이들은 1934년 초에 태어난 사람들 즉, 기근이 절정에 이르렀을 때 수태된 사람들이 태아 초기에 기근을 겪지 않은 사람들에 비해 제2형 당뇨에 걸릴 확률이 2배에 이른 다는 것을 발견했다. 즉, 기근이 극한에 이르렀던 시기에 수태된 사람들의 위험요인이 2배 이상으로 나타났다. 태아기에 심한 기근을 겪은 사람들로 범위를 넓혀도 그렇지 않은 사람들에 비해 약 1.5배 수준의 발병률을 보였다.

임신 후기에 태아의 상태로 기근을 겪은 사람들은 당뇨 발병률이 증가하지 않았고 이는 임신 초기가 이런 영양부족에 가장 민감한 시기임을 암시한다.

이 발견으로 연구자들이 동물실험에서 당뇨의 위험요소들에 대한 기전을 분리 연구할 수 있는 기초가 마련되었다고 본다. 예를 들어 기근 동안에 생긴 후성유전학적 돌연변이에 대한 연구가 원활해질 것으로 기대하였다. “이제 생물학자들이 이 사건을 소화해야 할 시간입니다:” Lumey의 말이다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Gemma Conroy, 2024, Famine exposure in the womb doubles diabetes risk decades later. Nature News 08 August 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02563-7

<원 글의 References>

1. Lumey, L. H., Li, C., Khalangot, M., Levchuk, N. & Wolowyna, O. Science 385, 667–671(2024).

2. Klimek, P. & Thurner, S. Science 385, 606–607 (2024).

3. Dong, C. & Yin, S. In Handbook of Famine, Starvation, and Nutrient Deprivation (edsPreedy, V. & Patel, V.) (Springer, 2018).

4. Thurner, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 4703–4707 (2013).

5. Ravelli, A. C. J. et al. Lancet 351, 173–177 (1998).

항암 면역반응에서 간세포의 뜻 밖에 기능을 발견하다.

암과 싸우는 세포를 모을 때는 항상 순환계의 T 세포 또는 자연살해세포(natural killer cell)를 이용하는게 일반적인 방법이다. 하지만 이 면역반응을 주도하는 세포는 사실 다른 곳에 숨어 있을 가능성이 있다. 지난 5년간 University of Pennsylvanis의 암연구자인 Gregory Beatty는 특별히 간을 그런 기관이라고 의심해 왔다.

간에서 활동하고 있는 간세포(hepatocyte)는 피를 걸러 독을 제거하고 영양분 대사과정에 참여하기도 하지만 이들은 또한 멀리 떨어진 세포에 신호를 전달하는 단백질들을 합성하기도 한다. 이 중 일부는 급성반응과 관계가 있다: 면역반응을 일으키는 병원체의 침입 후 몇 시간 뒤에 순환계를 통해 면역 호르몬을 쏟아내는 것을 말한다. 간세포의 이런 중요한 기능에도 불구하고 “대부분의 면역학자들은 간이 면역 기관이라고 생각하지 않죠.”라고 Trinity College Dublin의 연구원으로 간의 면역지능에 대해 연구해온 Cliona O’Farrelly가 말했다.

많은 증거들, 예컨데 간으로의 전이와 간과 관련된 특정 면역단백질들의 양이 증가하면 환자의 면역치료에 대한 반응이 감소하는 현상 등이 간이 암 면역에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다. 이 새로운 발견은 Nature Immunology에 게재되었다. 이 논문에서 Beatty와 그의 연구진은 간세포의 특정 신호경로를 활성화 시키면 간 밖의 종양조직으로의 T 세포 침투가 줄어드는 것을 보여주어 항암과정에서 간의 중요성을 강조하였다.

“간은 우리가 알아야할 새로운 면역 검증 기관입니다.”라고 Beatty는 말했다. “이 표적기관을 제어할 방법을 찾는다면 치료법에 여러 가지 도움이 될 것입니다.”

새로운 연구에서, 연구자들은 생쥐의 췌장암 조직내에 T 세포 수가 다른 경우를 비교하였다. 그들은 종양에 많은 수의 T 세포가 침투해 있는 경우, 간의 면역관련 전사인자들의 활성 신호(STAT3)가 낮게 나타나는 것을 발견했다. 나아가서 간에서 분비되는 급성 serum amyloid A(SAA)의 양을 측정해본 결과 침투한 T 세포가 많은 경우에 더 낮게 나타났다. 이전의 연구에서 이 분자는 간으로의 전이를 촉진하는 것으로 보고된 바 있다.

이어진 연구에서 면역경로에서 간의 역할을 밝혀내기 위해, 유전공학적인 방법으로 간세포에서 이 단백질을 줄어들게 만들었다. “갑자기 전체 종양에서 T 세포가 확 늘어났어요.” Beatty의 말이다. “이건 놀라운 일이었죠.” 이어진 유전학 실험에서, 연구진은 SAA가 T 세포를 침투하게 만드는 또 다른 면역세포의 toll-like receptor2를 통해 작용한다는 것을 입증했다.

이 발견에 고무되어 Beatty는 SAA의 감소가 항암효과와 생존율 증가를 유도한 것인지 알고 싶었다. 이를 위해 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 암전문의인 Vinod Balachandran과 손을 잡고 유전자 조작으로 적은 수의 T 세포를 가진 췌장암을 가진 생쥐의 SAA를 낮추어 보았다. 정상 SAA의 대조군과 비교했을 때 이 유전자 조작 생쥐는 종양에 더 많은 T 세포를 갖게 되었고 종양을 제거하는 수술 뒤에 생존기간도 길었다. 이 연구진들은 췌장암 환자 25명의 경우를 조사한 결과 수술 후 더 오래 산 환자들의 경우 SAA의 농도가 그렇지 못한 환자들에 비해 더 낮았던 것을 발견할 수 있었다.

“SAA에 대한 글이 엄청 많지만 사실 우리들은 이 들의 작용에 대해 알지 못하고 있었던 겁니다.” 이 연구에 직접 참여하지 않았던 O’Farrelly의 말이다. “이 논문은 SAA의 완전히 매력적인 새로운 기능을 밝힌 겁니다.”

Beatty는 췌장암과 흑색종(melanoma)에 집중했지만 그의 이전 연구는 SAA가 폐암이나 대장암에서도 중요하다는 것을 보여주었고, 이는 그 외의 다른 암에서도 역할을 할 가능성이 있다는 것을 보여준다. Center for Molecular Medicine in Vienna의 면역학자이며 이 연구에 직접 참여하지는 않았던 Andreas Bergthaler에 따르면 이 연구는 간의 면역력에 대한 퍼즐의 한 조각을 찾은 것이며, “이는 기관들 간에 상호작용을 보여준 중요한 예라고 할 수 있습니다.”라고 말했다.

하지만 Berthaler는 항바이러스 T 세포의 반응과 간 단백질의 관계에서 겪었던 그의 경험에 비추어 이 경로에 관여하는 수십개의 단백질 중에 실제로 작용하는 단백질을 찾아내는 건 쉽지 않을 것이라고 한다. 다음 연구에 대한 그의 바램은 SAA단백질과 STAT3 경로의 다른 요소를 방해하여 암의 진행을 막는 것을 보여주었으면 하는 것이다.

이 표적을 찾는 것이 Beatty의 우선 과제라고 한다. 이에 더해, 그는 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 조건이 간의 염증을 유발할 수 있고, 이런 조건이 항암 면역에 어떻게 영향을 주는지 알아보고자 한다.

“만약 간의 염증을 재어하는 방법을 이용한다면, 환자의 수술 후 상황에 변화를 줄 수 있을 것이라고 봅니다.”라며. “이는 많은 환자에게 게임 체인저가 될 수 있겠죠.”라고 말했다.

< 이글은 아래 기사를 번역한 것입니다.>

Aparna Nathan, 2024, Liver proteins keep T cells out of tumors. The Scientist Jun 21, 2024

<원문 references>

1. Tumeh PC, et al. Liver metastasis and treatment outcome with anti-PD-1 monoclonal antibody in patients with melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):417-424.

2. Laino AS, et al. Serum interleukin-6 and C-reactive protein are associated with survival in melanoma patients receiving immune checkpoint inhibition. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000842.

3. Stone ML, et al. Hepatocytes coordinate immune evasion in cancer via release of serum amyloid A proteins. Nat Immunol. 2024;25(5):755-763.

4. Lee JW, et al. Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver. Nature. 2019;567(7747):249-252.

5. Bruni D, et al. The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy. Nat Rev Cancer. 2020;20(11):662-680.

6. Lercher A, et al. Type I interferon signaling disrupts the hepatic urea cycle and alters systemic metabolism to suppress T cell function. Immunity. 2019;51(6):1074-1087.e9.

새끼에게 젖을 먹이고 있는 어미 생쥐에서 그 동안 잘 알려지지 않았던 골 손실 방지 호르몬이 발견되었다.

연구자들은 산모 생쥐에서 젖을 만들기 위해 뼈가 손실되는 물리적 요구로부터 뼈를 보호하는 새로운 호르몬 을 찾아냈다.

일반적으로 수유기에는 젖을 만들기 위해 산모의 뼈에서 칼슘이 빠져나가고 결국 뼈의 무게와 밀도가 감소하게 된다. 하지만 생쥐를 이용해 진행된 새로운 연구에 따르면 뇌에서 이 시기에 뼈를 더 생성하도록 만드는 화학적 신호가 만들어져 뼈의 손실을 완화시킨다는 사실을 알아냈다. 이 발견은 7월 Nature지에 게재되었으며 골다공증이나 다른 경골질환으로 시달리고 있는 환자들에게 새로운 치료제가 될 수 있을 것이라고 한다.

“이 연구는 아주 높은 수준의 연구입니다.” the Imperial College Healthcare NHS Trust의 the ImperialEndocrine Bone Unit 분과장인 Alex Comninos의 말이다. 여기에 더해 이 연구는 수유기간 동안 약해지는 뼈를 보상하기 위해 뼈를 증강 시키는 경로가 있음을 보여 주었고 이는 치료제로서의 강력한 가능성을 갖는 일이라고 하였다.

이미 몇몇 호르몬들이 포유류 경골조직의 구조와 구성에 영향을 미친다는 사실이 알려져 있다. 이중 성 호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 남녀에서 모두 뼈의 성장과 성숙에 관여하며, 에스트로겐의 감소는 뼈의 손실과 연관되어 있다. 한 예로 폐경기 이후 골다공증과 골절이 늘어난다.

출산 이후에도 에스트로겐이 급격히 감소하는데, 이와 동시에 젖을 만들어야 하는 영향으로 뼈에서 칼슘이 빠져나가는 스트레스를 받게 된다. 모유 수유자의 일부는 쇠약해지고 골절의 위험이 늘어나기도 하지만 대부분의 경우는 에스트로겐이 정상치로 돌아오는 이유기까지 견뎌낸다. 이런 사실은 수유기간 동안 에스트로겐과는 무관하게 뼈를 지키는 기전이 따로 있음을 암시한다.

The University of California SanFrancisco의 분자생리학자인 Holly Ingraham과 동료들은 몇 년동안 그 기전의 단서를 찾기 위해 연구를 진행하고 있었다. 마침내 2019년 논문에서, 그들은 Kiss 1이라고 불리우는 일군의 신경세포들이 관련되어 있음을 발견하게 된다. 이 신경세포는 생쥐에서 생식이나 여성의 뼈 성장(남성은 아님)에 관계 하는 것으로 알려져 있었다. 암컷 생쥐의 이 Kiss 1 신경세포에서 에스트로겐 수용체 유전자를 제거하면, 그 생쥐는 비정상적으로 두툼하고 강한 뼈를 갖는다는 사실을 밝혔다.

이제 새로운 연구에서 이 연구팀은 이런 뼈를 보호하는 과정에 잘 알려지지 않았던 cellular communication network actor 3 (CCN3)의 역할이 있음을 보고하였다.

처음에는 Ingraham도 그들이 직접 관찰한 뼈 강화효과는 그들이 돌연변이 생쥐를 만들면서 일어난 이상한 부작용이라고 생각했다. 하지만 일반 생쥐에서 각각 생의 다른 시기를 연구한 결과 수유기에 CCN3의 기능을 밝힐 수 있었다. 이 호르몬의 농도가 수유를 시작하면서 높아졌다가 이유기가 되면서 떨어진 것이다. 그리고 과학자들은 유전적으로 임신 조금 전에 이 CCN3를 차단하면 이 암컷 생쥐는 일반에 비해 뼈의 손실이 크게 일어났고 이들이 키운 새끼들은 성장이 지연되고 잘 죽는 것을 볼 수 있었다.

수유기와는 상관없이 CCN3를 뼈 형성 촉진제로 사용 가능한지 알아보기 위해, 수유를 하지 않는 암컷 생쥐에게 주기적으로 수 개월 동안 주사 한 결과 뼈 질량이 암, 수 모두에서 늘어난 것을 볼 수 있었다. CCN3를 패치를 이용해 투여한 경우 골절이 일어난 늙은 생쥐 또는 일반 생쥐에서 뼈 회복을 가속시켰다. 난소를 제거하여 낮은 에스트로겐 농도를 보인 암컷에서 CCN3의 생산을 인위적으로 촉진한 경우 대조군에 비해 뼈 질량이 약 1.5배 증가한 것을 볼 수 있었다.

이 논문은 기존에 알려지지 않았던 호르몬에 관한 매력적이고 재미있는 논문입니다. Memorial University of Newfoundland의 내분비학자이자 뼈대사 연구자인 Christopher Kovacs의 말이다.

하지만 그는 이 호르몬의 자세한 기능에 대해 질문을 던졌다. 비록 연구자들은 CCN3가 뼈 형성을 증가시키는 것을 보여주었지만, 이때 뼈의 손실이 억제된 것은 아닌지 완전히 입증하지 못했다고 한다. 또한 실험에 사용한 생쥐의 수가 적었다는 것도 지적하였다. 그들의 연구가 동물의 젖을 분석하지 않은 결과 그 새끼들의 성장 장애의 원인이 무엇이지 명확하게 되지 않았다고 주장하기도 하였다.

Comninos는 수유기에 Kiss1 신경세포의 CCN3 유전자 발현이 어떻게 켜지는지 그리고 CCN3가 어떻게 뼈세포에 의해 감지되는지 알아보는 것이 재미있을 것 같다고 한다. 임상에 들어가기 전에 CCN3의 영향을 농도별로 (실제로 어떤 실험에서는 높은 농도에서 뼈의 생성을 억제하는 경우도 있었다.) 다른 장기에도 어떤 영향을 미치는 지도 알아보아야 한다고 첨가하였다.

이 연구는 왜 일부 사람들이 수유기에 허약해지고 골절을 겪게 되는지 설명하는 단서가 될 수 있다고 Early Onset Osteoporosis Center at theColumbia University Irving Medical Center의 내분비학자이자 학과장인 Adi Cohen이 지적했다. 일부 연구자들은 사람에 따라 임신하기 전부터 약한 뼈를 갖는 경우도 있을 것이라고 한다. 하지만 이 연구에 따르면 수유기에 적응하는 부분 자체에 문제일 수도 있음을 알 수 있다고 Cohen은 설명한다.

Ingraham의 팀은 여러 다른 질문들에 대한 해답을 알아볼 준비를 하고 있다. 이 연구는 여성 생리에 대한 연구가 양성 모두의 건강과 관련될 수 있다는 점을 간과했다. “우리는 여성의 이 절실한 시기에 대해 배울수록 모든 사람들에 대해서도 더 알게 될 것입니다.”라고 덧붙였다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Catherine Offord, 2024, Hormone found in lactating mice points to possible osteoporosis treatment. Nature News 10 Jul 2024. (doi: 10.1126/science.zrscgu9)

<원 논문>

ME Babey et al., 2024, A maternal brain hormone that builds bone. Nature online https://doi.org/10.1038/s41586-024-07634-3

수컷의 정자에는 그가 무엇을 먹었는 지가 기록된다. 그리고 생쥐와 사람의 경우 이런 기록은 수컷 자식의 대사과정에 영향을 준다.

이 연구에서 수컷 생쥐에게 고지방 음식을 먹일 경우 이 수컷의 정자에는 특정 RNA가 축적된다는 것을 발견했다. 연구자들은 또한 이 기름진 음식을 먹은 수컷의 수컷 자손은 포도당 내성이나 당뇨와 같은 대사 이상을 초래한다. 사람의 경우는 역학 조사를 통해 과체중(high BMI)인 아빠의 아들들에게 비슷한 문제가 있다는 것이 알려졌다. 이 연구는 지난 6월 6일 Nature지에 출판되었다.

정자에 쓰여있다.

엄마의 대사적 특징은 자손에게 물려질 수 있다는 것이 알려져 있다. 아빠에 관해서는 University of Utah School of Medicine in Salt Lake City의 생식-생물학 연구자인 Qi Chen이 2016년에 발표한 바에 따르면, 고지방 식단을 먹인 아빠 생쥐의 정자에서 얻은 RNA들을 수정난에 주입하면 이때 대사 이상을 갖는 생쥐로 자라게 된다고 한다. 연구자들은 이런 부모 식단이 미치는 파급효과는 자손의 유전체에 변화를 일으키기 때문이 아니고 후성유전학적인 것이라는 것을 보여주었다. – 즉, DNA염기서열이 아니라 DNA나 연관 단백질에 붙은 화학적 표식을 통해 이루어진다.

Nature에 실린 논문에 따르면, 수컷에게 2 주 동안 고지방 식단을 제공하였다. 이런 식단은 정자의 미토콘드리아에 있는 특정 RNA에 변화를 일으켰다. 영향을 받은 것은 운반RNA(transfer RNA)였다. tRNA는 DNA에서 단백질이 나오는 과정에서 중요한 역할을 한다.

고지방 음식을 먹은 수컷 생쥐들의 정자에는 저지방 음식을 먹은 생쥐들에 비해 더 많은 tRNA의 짧은 조각들이 존재하였다. 이런 RNA조각들은 유전체에 후성유전학적 조절자로 작용할 수 있다. 예를 들면, 미토콘드리아의 특정 유전자들의 활성을 낮추거나 높일 수 있다.

스트레스 받은 미토콘드리아

이런 결과는 당연한 면이 있다: 고지방 대사는 미토콘드리아에게 스트레스를 줄 수 있고, 이런 상태에서 미토콘드리아는 더 많은 RNA를 만들 것이기 때문이다. Helmholtz CenterMunich in Neuherberg, Germany의 환경-후성유전학 연구자이며 이 연구를 이끌었던 Raff aele Teperino의 말이다.

이 연구에 직접 참여하지 않은 Chen에 따르면 정자에서의 이런 미토콘드리아의 반응은 일종의 치루는 대가(pay-off)라고 할 수 있다. 미토콘드리아의 활성이 증가하면 난자에 도달하는데 필요한 정력을 제공하는 셈이지만, 잉여의 미토콘드리아 RNA가 아빠로부터 자손에게 전달되어 유전정보를 변화시키고 자손의 건강에 문제를 일으킬 수 있다는 것이다.

Teperino의 연구진들은 세포 수준에서만 본 것이 아니라 사람의 경우 아빠가 과체중 이상인 경우 생쥐의 경우는 고지방식으로 먹인 경우를 조사했다. 후자의 경우 약 30%에서 대사이상이 발견되었다. 이어진 연구에서 고지방식을 한 생쥐의 자손에서 저지방식을 한 생쥐의 자손에서 보다 훨씬 많은 tRNA조각들이 발견되었다. 사람의 경우도 3,431명을 표본 조사한 결과 높은 BMI아빠 밑에서 나온 자식들은 대사이상이 많이 나타났다.

증거 조각들

이 연구의 한계는 이 실험에 사용된 염기서열 분석법이 오직 모든 RNA를 분석한다는 것이다. 이런 이유로 RNA 조각이 아빠에게서 배아로 왔는지 여부를 알 수는 없었다. “우린 이 조각들이 전달되었을 것이라 믿지만 증명할 수가 없었습니다.” Teperino의 말이다.

이 실험에서 아빠 생쥐는 오직 수컷 자식들에게만 대사 이상을 전해주었다. –이는 2016년도 논문과 일치하는 현상이다.- 이 사실이 Chen의 흥미를 끌었다. “이는 X정자와 Y정자는 다른 종류의 정보를 전해준다는 것을 의미합니다.”라고 말했다. 왜 X와 Y 정자가 다른 정보를 줄까? “차기 연구에 좋은 주제라고 생각합니다.”라고 말을 맺었다.

Chen의 연구는 만약 당신이 정자를 만들고 있다면 “건강하게 먹어야 합니다. 이게 정자로 흘러 들어가는 정보에 영향을 주고 결국 자녀에게 영향을 미치기 때문이죠.”

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Julian Nowogrodzki, 2024, A dad’s diet affects his sperm – and he’s son’s health. Nature News 05 June 2024.

<본문의 References>

1. Tomar, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3 (2024).

2. Chen, Q. et al. Science 351, 397-400 (2016).

눈물은 격한 감정을 나타낸다. 그래서 평소에는 밖으로 눈물을 보이지 않지만 사실 눈물은 눈 건강에 필수적인 면이 있다. 투명한 성질 때문에 그저 식염수 정도로 생각하지만 눈물은 이보다 훨씬 복잡한 성분이며 눈을 덮어 윤활작용을 하고 보호해주기도 한다.

눈물의 성분

눈물은 눈 표면에 점액질, 수분, 그리고 지질층을 구성한다.  가장 안쪽 점액질 층은 각막을 덮고 있으며 주로 뮤신(mucin)이라는 커다란 당 단백질로 구성되어 있다. 이들의 질량 대부분이 탄수화물의 긴 가지(다당류)가 차지하며, 당은 친수성 분자이기 때문에 많은 양의 물을 머금을 수 있다. 이들의 주요 기능은 윤활작용을 통해 표면에 상처나는 것을 방지할 뿐 아니라 각막의 소수성 표면에 수분층을 유지해주는 것이다.  눈물의 대부분을 차지하는 수분층은 단백질, 전해질, 그리고 라이소자임(lysozyme)이나 락토페린(lactoferrin) 같은 항생물질을 함유 한다. 마지막으로 가장 바깥쪽에는 기름층(oil layer)이 있다. 아주 얇은 기름층은 수분이 주위로 빠르게 증발하는 것을 막아준다.

사람이 나이가 들면 눈물의 성분도 바뀐다. 노화에 따라 눈물의 양과 성분이 변하는데 기름층의 두께가 얇아 지기도 한다. 이런 변화는 다른 환경적, 생물학적 요인들과 합해져 안구 건조증에 걸릴 위험을 증가시킨다. 즉, 눈물의 양이 감소하고 빠른 증발이 일어나면서 눈이 건조해지고 염증이 일어날 가능성이 높아진다.

눈물의 성분은 눈물이 나오는 상황에 따라 다른 것으로 알려져 있다.

눈에 자극이 와서 흘리는 눈물은 먼지가 들어가거나 양파를 썰었을 때 나는 눈물이다. 양도 많고 주로 눈을 씻어 내는 효과가 있다. 감정이 들어간 눈물은 단백질 함량이 높은 경우가 많다. 어떤 경우는 프로락틴이나 부신피질 호르몬, 엔케팔린(encephalin: 내재성 엔도르핀의 일종) 같은 성분이 함유되어 있다. 나이가 들면 눈물의 양이 적어지는 것이 일반적이다. 또한 눈물 속 단백질 성분도 줄어든다. 이러한 변화가 눈을 건조하게 만들어 각종 질환이 발생하기 쉬워진다.

간혹 눈 수술이나 노화에 의해 눈물샘이 막히면 안구가 쉽게 건조해지고 각막이 손상을 입을 가능성이 높아진다. 한편 눈물이 빠져 나가는 코와 연결된 작은 구멍이 막히면 눈물이 계속 밖으로 흐르는 상황이 된다. 또한 작은 통로에 남은 액성분에 감염균이 서식할 수도 있어 주의해야 한다.

눈은 마음의 창?

“눈은 마음의 창”이라고 한다. 좀더 과학적으로 말하자면 “눈은 뇌로 통하는 창”이라고 할 수 있다. 최근에는 알츠하이머병이나 파킨슨병을 진단하기 위해 눈의 움직임이나 망막 단층촬영 (optical coherence tomography, OCT)결과를 활용하는 연구가 진행되고 있고 AI기술을 접목하여 더욱 발전된 성과를 이루고 있다. 눈의 가벼운 떨림이나 초점을 조절하는 능력 등이 뇌의 기능과 어떤 상관관계가 있는지 또한 망막의 두께와 표면의 상태가 어떻게 뇌의 상태와 연관되는 지를 연구하는 것이다. 오늘날 눈을 검사하는 각종 현대적인 기구들을 활용한다면 그저 속담으로 여겨졌던 마음의 창이 실제로 사용될 수도 있을 것이다. 아직 임상에 적용하기에는 이르지만 이러한 시도가 어떤 성과를 낼지 기대되는 것이 사실이다.

<참고문헌>

1. Mariella Bodemeier Loayza Careaga (2024) Why are Tears Important? The Scientist Jun3, 2024.

2. Troy Bedinghaus(2022) The Composition of Tears and Their Role in Eye Health. Eye Health June 16, 2022.

3. Trillian Reynoldson(2024) Eyes are the windows to the brain’: U of S researchers developing Alzheimer’s detection tool. Global News Posted June 5, 2024 7:23 pm,  Updated June 5, 2024 8:42 pm.

눈을 통한 백신접종이 생쥐의 뇌에서 방어기전을 유발하였으며, 이는 눈과 뇌 사이에 면역 관련성을 보여준다.

중추신경계의 연장으로서 눈은 뇌와 해부학적으로 연결되어 동물들이 보는 것을 가능하게 한다. 시각적인 연결 외에도 뇌와 눈은 면역학적으로 특별한 위치에 있다. 즉, 자칫 재생이 불가능한 이 기관들의 기능을 유지하고 조직 손상을 최소화하기 위해, 병원균에 대한 면역반응이 매우 정밀하게 조절되어야 하는 곳이다. Yale University의 의사이자 과학자인 Eric Song에 따르면 이들 기관이 모두 면역학적으로 특별한 위치에 있지만 눈에 대한 연구보다는 뇌에 대해 연구와 관심이 집중되었고, 이런 이유로 Song은 눈에 대해 자세히 알아보게 되었다고 한다.

Song과 동료들의 최근 연구에 따르면, 눈의 후방 림프 배수 시스템(lymphatic drainage system)이 중추신경계와 연결되어 생쥐의 경우 뇌의 면역반응을 일으킨다고 한다. 이런 발견은 Nature지에 그 동안 알려지지 않았던 두 기관 사이의 면역학적 연결을 밝히는 논문으로 게재 되었다.

“우리는 흔히 눈은 영혼의 창이라고 하지요. 이 논문은 눈이 뇌의 면역학적 창 이기도 하다는 것을 보여줍니다.” Washington University in St. Louis의 신경면역학자이자 이 연구에는 직접 참여하지 않았던 Jonathan Kipnis의 말이다.

이들 연구진은 실험에서 림프계의 필수 구조라고 할 수 있는 림프 배수 시스템에 집중했다. 이 림프 시스템은 조직의 부산물이나 병원균들을 제거하고 면역세포들이 온몸의 감염지역으로 이동하는 것을 도와 준다. 눈의 배수 시스템을 알아보기 위해 과학자들은 형광물질을 안구의 앞, 뒤 방실(전방과 후방)에 주입하였다. 이들은 각각에서 다른 림프절로 배수되는 것을 발견하였다. 즉, 후방(유리체, vitreous)의 림프는 뇌와도 연결된 목의 림프절로 배수된다는 사실을 발견하였다.

“우리가 뭔가 재미있는 사실, 즉 두 기관이 실제로 공유하는 림프절을 통해 면역반응을 공유 할지도 모른다는 걸 느꼈던 순간이죠.” Song의 말이다.

눈과 뇌 사이에 있을 수 있는 면역학적 연결고리를 찾기 위해, 이들은 불활성화된 허피스 바이러스(herpes simplex virus 2, HSV-2)를 전방(anterior chamber)과 후방(posterior chamber = 유리체 vitreous)에 각각 주입하여 보았고, 그리고 약 한달 뒤에 치사량의 HSV-2를 생쥐의 뇌에 감염시켜보았다. 그 결과 유리체를 통해 백신을 투여했던 그룹에서는 생쥐가 죽지 않은 반면, 전방에 백신을 주입한 생쥐는 보호되지 않았다.

비슷한 백신 연구를 통해 후방 유리체를 통한 백신 주입은 박테리아성 뇌 수막염을 일으키는 Streptococcus pneumonia와 HSV-1 감염으로부터 보호해준다 것을 알 수 있었다. 암세포에 대한 백신을 이용한 경우 역시 후방에 암 백신을 주입하면 뇌에 암세포를 주입해도 살아 남는 것을 볼 수 있었다.

이어진 연구에서 연구자들은 유리체와 뇌의 부산물들이 흘러 들어가는 목에 위치한 깊은 림프절(deep lymph node, dLN)로 이어진 림프관을 외과적으로 차단해보았다. 면역되지 않은 생쥐처럼 뇌의 HSV-2 감염에 살아남지 못했기 때문에, 연구자들은 이런 림프관의 구조가 눈-뇌 면역관계에 필요하다는 사실을 알게 되었다.

다음으로 연구자들은 잘 밝혀지지 않은 림프계의 연결 구조를 면밀하게 살펴보았다. Spatial transcriptiomic approach와 림프관의 면역학적 염색을 합해 시신경을 둘러싼 아주 얇은 막 안의 림프관을 찾아냈다. 림프를 자극하는 vascular endothelial growth factor C (VEGF C)를 유리체 안에 주입할 경우 dLN으로 흘러 들어가는 형광분자가 늘어나는 것을 볼 수 있었고, 이는 이런 관들이 유리체에서 림프절로 흐르게 한다는 사실을 보여준 것이다.

“이 논문에 따르면 눈의 전방에서 나온 액은 (혈액으로 합류하여) 비장으로 가지만, 뇌에 가까운 후방의 경우 뇌와 같이 림프계를 따라 목부위 dLN로 간다는 거죠.” Kipnis의 설명이다. “이런 관계를 밝힌 첫 연구 사례입니다.”

눈의 림프계에 대한 해부학적, 기능적 특성을 대대적으로 연구하였지만 Kipnis는 아직도 뇌에서 방어 역할을 하는 면역세포들에 대한 궁금증이 남아 있다. Song은 이와 함께 다른 질문들에 대해서도 흥미롭게 보고 있으며, 기존에 알려지지 않았던 뇌와 눈 사이의 관계가 밝혀지기를 기대하고 있다.

“이는 새로운 연구 거리를 주었다고 봅니다.” Song은 말을 이었다. “이제 뇌에서 일어나는 면역반응을 추적하고 이해할 수 있는 방법을 생각할 수 있게 되었습니다. 아마도 사람들이 과거에도 생각한 것처럼 눈을 통해서 말이죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD (2024) Keeping an eye on brain immunity. The Scientist Apr. 3, 2024.

<References of original article>

REFERENCES

1. Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):879-889.

2. Yin X, et al. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye-brain immunity. Nature. 2024;628(8006):204-211.

3. Louveau A, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337-341.

4. Aspelund A, et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med. 2015;212(7):991-999.

과학자들은 염증을 조절하는 뇌 세포를 찾았고, 어떻게 면역반응을 감시하는지 밝혀냈다.

과학자들은 오래전부터 뇌가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고는 있었지만 어떻게 하는지는 모르고 있었다. 최근에 과학자들은 신체 말단 부위에 있는 면역의 원인균들을 감지하고 온몸의 면역반응을 조절 하는 세포들을 뇌줄기(뇌간, brain stem)에서 발견하였다.

지난 5월 1일 Nature지에 발표된 결과에 따르면 뇌가 면역반응을 촉진하거나 완화시키는 분자들의 절묘한 균형을 유지 하는 것으로 여겨지며, 이 발견은 자가면역질환이나 그 밖에 과도한 면역반응 때문에 생기는 증세들에 대한 치료제 개발로 이어질 수 있다고 한다.

이런 발견은 검은 백조를 발견한 것(Black-swan event)과 같다고 할 수 있다. – 전혀 예상 못했지만 일단 발견되고 나면 온전히 인정되는 경우이다. Yale University in New Haven, Connecticut의 면역학자인 Ruslan Medzhitov의 말이다. 뇌 줄기는 호흡 조절 등 여러 가지 중요한 기능을 수행한다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 그는 이 연구가 여기에 더해 “우리가 접해 보지 못한 아주 새로운 차원의 생물학을 보여주었다.”고 했다.

뇌가 감시한다

일단 침입자를 감지하면, 면역계는 면역세포들과 염증을 유발하는 물질들의 홍수를 촉발한다. 이런 염증반응은 정교하게 조절되어야 한다: 너무 약하면 감염의 위험에 처하게 될 것이고, 너무 강하면 자신의 조직이나 기관을 손상시킬 위험이 있기 때문이다.

기존의 연구에서는 미주 신경(소화기, 심장 박동, 면역계를 조절하는 부교감신경계의 일부; vagus nerve)이 면역계에 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 하지만 면역 자극에 의해 활성화되는 특정 신경세포들이 있는지는 불분명했다. 이 연구를 주도한 US National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland의 신경면역학자인 Hao Jin의 말이다.

이를 알아보기 위해 Jin과 그의 연구진은 생쥐의 복강에 염증반응을 일으키는 박테리아 성분을 주입하고 뇌의 활성을 조사해 보았다.

그 결과 면역반응이 일어나면서 반응을 하는 신경세포들이 뇌줄기에서 밝혀졌다. 이 신경들을 약물로 활성화시키면 면역분자들의 수치가 감소하였다. 반면에 이 신경들을 침묵시키면 걷잡을 수 없는 면역반응이 일어났다. 몇몇 면역관련 분자들은 뇌줄기가 온전한 생쥐와 비교해서 300% 까지 증가한 것을 볼 수 있었다. 이 신경세포들은 마치 “뇌속에 조절장치”처럼 적절한 수준에서 면역반응이 유지되도록 작동한다. 이는 Columbia University in New York City의 신경과학자인이며 공동 저자이기도 한 Charles Zuker의 말이다.

이어진 연구를 통해 미주신경에 두개의 서로 다른 그룹이 있다는 사실을 밝혔다: 하나는 면역증진(pro-inflammatory) 분자들에 반응하고 다른 하나는 면역억제(anti-inflammatory) 분자들에 반응하였다. 이 신경들은 뇌에도 신호를 보내 면역반응이 전개되는 것을 감시하도록 해준다. 과다한 면역 반응을 하는 특징을 가진 생쥐에서 항염증 신호를 전달하는 신경들을 인위적으로 자극하면 염증이 감소되었다.

자가면역증세를 완화하다

새로이 발견된 신체-뇌 연결망을 조절하는 방법을 찾는다면 면역반응에 이상이 생긴 여러 질환들, 즉 자가면역질환이나 long COVID (SARS-CoV-2 감염 이후에 오래도록 쇠약한 증세가 지속되는 경우) 등을 고치는데 기여할 것이다. 예전부터 미주신경을 표적으로 삼아 다발성신경증(multiple sclerosis)이나 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 등을 치료할 수 있다는 증거들이 있어왔고 이는 면역을 조절하는 특정 미주신경세포들을 통해 치료될 수 있음을 시사하는 것이다.  “하지만 거기 까지는 아주 먼 길이 될 것입니다.” Zuker의 말이다.

이 연구에서 밝혀진 신경망 이외에도 면역신호를 뇌에 전달하는 다른 경로가 있을 수 있다고 Harvard Medical School in Boston, Massachusett의 신경과학자인 Stephen Liberles은 말한다. 이는 반대로 뇌가 면역계에 신호를 보내 염증을 조절할 수 있을 지도 불 분명하다. “우리는 이제 표면을 좀 긁은 정도라고 봅니다.” 그는 말을 이었다. “우리는 뇌가 면역계와 어떻게 연결되어 있는지 기본적인 법칙을 이해할 필요가 있습니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Giorgia Guglielmi (2024) Found: the dial in the brain that controls the immune system. Nature News 01 May 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01259-2

<원 논문>

Jin, H., Li, M., Jeong, E., Castro-Martinez, F. & Zuker, C. S, Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07469-y (2024).