혹독한 경험과 후성유전학적 전달

1. 스트레스, 시상하부-뇌하수체-부신 축, 스트레스 호르몬 수용체

스트레스와 관련된 후성유전학적 연구는 아마도 극진한 어미의 보살핌이 코르티솔 수용체(glucocorticoid receptor, GR)의 유전자 조절부위에 후성유전학적 변형을 일으키고, 그 결과 코르티솔(cortisol = glucocorticoid = stress hormone)의 작용에 영향을 준다는 것을 보고한 논문일 것이다(1). 어미의 보살핌의 정도가 해마부위(Hippocampus)의 GR 유전자 조절부위의 메틸화를 조절한다. 이 부위의 메틸화는 GR의 발현을 억제하는데 출생시에는 메틸기가 붙어있지 않지만 출생직후부터 메틸화가 일어난다. 어린 시절 충분한 보살핌을 받은 새끼들의 경우 이 메틸기가 점점 없어지는 것을 볼 수 있는데, 즉 어미의 존재와 접촉이 메틸기를 제거한 것이다. 그 결과 GR의 발현이 증가하며, 그 개체는 다른 보살핌을 잘 받지 못한 개체에 비해 스트레스에 잘 견디는 것으로 나타났다. 어미의 보살핌을 받지 못한 쥐에서 볼 수 있는 증세는 사람의 경우에도 외상후 증후군(PTSD: post- traumatic stress disorder)에서도 볼 수 있다. 이 특정한 위치의 후성유전학적 변형은 이후 특정한 성장 시기에 재설정이 가능하다고 한다.

GR은 심혈관계 기능, 스트레스 반응 조절, 면역, 신진대사, 생식과 발생 등에서 중요한 역할을 한다. GR의 변화는 코르티솔의 농도 변화와 함께 트라우마나 스트레스에 관한 연구에서 가장 많이 연구되고 있는 변수이다. 이는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 장기적인 영향을 미쳐 다른 호르몬에도 영향을 준다. 만성적인 스트레스에 노출된 남녀는 모두 코르티코스테론(사람의 경우 알도스테론 등으로 가는 중간 산물, 생쥐 등 다른 동물에서는 스트레스호르몬으로 작용)의 농도가 낮아지는데, 여성의 경우는 유년기에는 옥시토신은 증가, 성인일때는 프로락틴이 증가하는 양상을 보인다(2).

GR의 경우 해마부위에서 감소하는 것을 볼 수 있다. 이는 HPA 축의 높은 활성과 관계가 있으며 사람에서 자살, 조현병, 또는 기분장애와 관련된다. 태아기 스트레스의 영향은 이어진 3대에 걸쳐 모계 쪽으로 민감해진 HPA축, 불안, 회피행동으로 나타난다는 연구결과가 있다(3). 암컷의 뇌에서 전전두엽과 해마부위의 신경밀도가 감소하고 또한 신경가소성, 신경 성숙, 분지에 영향을 주는 유전자의 발현에 변화가 발생한 것을 알 수 있었다. Bohacek 등(4)에 따르면 태아기 트라우마를 겪은 수컷에서는 시냅스 가소성, 신경신호 전달 그리고 장기기억에 손상이 오는 것으로 보고하였다. 이와 비슷하게 자살한 사람들의 사후 부검을 통해 해마부위의 GR 유전자 부위의 과메틸화 그리고 이에 따른 GR의 발현감소가 발견되었고 이는 성인이 되어서도 비슷한 현상이 유지된다는 것을 보여준 것이다(5). 어린시절 학대 받은 여아는 HPA가 민감해지고 해마부위의 축소되는 것으로 나타났다(6). 임신 3기에 우울증과 불안 증세를 경험한 엄마들의 탯줄 혈액을 조사해보면 GR 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 보여주었고 그 아이는 생후 3달이 지나 조사한 결과 침속에 코르티솔의 농도가 높게 나타났다(7).

생쥐연구에서 RNA분자가 특정 냄새에 대한 두려움을 다음 세대에게 전달해주는 것으로 보고된 바 있다(8). 즉, 훈련이 된 수컷 F0세대에서 얻은 RNA분자를 다른 수정란에 주입하면 특정한 냄새에 대해 신경반응과 신경해부학적 증가를 전달하는 것으로 보고되었다(9). Gapp 등은(10) 이런 외상 증후가 2 종류의 RNA에 의해 전달된다는 것을 보여주었다. 하나는 long noncoding RNA(lnRNA)로 이를 수정란에 주입하면 과식, 인슐린 민감성, 성인기 위험요소의 증가가 나타난다. 다른 하는 small RNA로 이는 우울증세와 과체중의 위험을 높인다.

지금까지 설명한 연구들은 사실 세대간 유전을 직접 연구한 것은 아니다. 하지만 여기 소개된 내용은 세대간 전달과 깊은 관계가 있는 일반적인 현상들을 다룬 것이다.

2. 전쟁과 기근

인간의 세대간 후성유전학적 전달은 2차 대전 말기인 1944/45년에 있었던 네덜란드에서의 집단기근을 통해 처음 알려지기 시작했다. Hunger Winter(배고픈 겨울)라고 부르는 이 시기에 임신 초기 자궁에서 심한 기근에 시달린 태아들은 자라서 심장병에 걸릴 확률이 높다고 알려졌다. 또한 젊은 시절에 혈압도 높았고 조현병 발병률도 높았다. 다만 이것이 정말 다음 세대로 형질이 전달 된 것인지는 불분명했다. 당시 태아였던 아이들이 몸속에는 이미 생식세포들이 존재하고 있었기 때문이다. 즉, 유전이 된 것인지 아니면 조모의 몸 속에서 세포로 존재하던 증손이 스트레스를 받는 그때 같이 영향을 받았다가 한참 뒤에 나타난 것이지 알 수 없다는 것이다. 하지만 기근을 경험한 할아버지의 손자는 할머니와 손녀의 경우에 비해 사망률이 더 높게 나타났다. 즉, 정자의 경우는 전달이 되었다는 얘기고 이는 성별 따른 차이를 보여준다. 이와 비슷하게 독일군에 의해 자행된 레닌그라드 포위작전 시기에 태아나 어린 나이에 기근을 겪었던 사람들도 고혈압 확률이 높게 나타나고 텔로미어의 길이가 짧아진 것이 알려졌다(11).

Lumey의 리뷰논문에 따르면 태아기에 겪은 기근과 다 자란 후 신체의 크기는 당뇨나 조현병과 함께 관계가 있다고 한다. 반면, 조부나 조모가 천천히 자라는 시기(약 9 세)에 영양상태가 나쁜 경우에는 그들의 손주 때에는 도리어 지적 건강 점수가 높게 나타났다(12). 이렇게 트라우마나 스트레스를 받는 시기가 그 영향에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

Rachel Yehuda와 동료들은 홀로코스트를 경험했던 사람들을 대상으로 트라우마의 영향을 연구했다(13). 그녀의 연구는 주로 세대간 전달에 집중되어 있었다. 예를 들면, 홀로코스트(the Holocaust) 생존자들의 자손은 PTSD와 다른 정신질환의 발병률이 대조군에 비해 높았다는 사실을 보고하였다. 자손들은 그런 트라우마를 겪은 적이 없는 사람들이다. 다른 연구에서도 홀로코스트 생존자의 손주들에서 비슷한 결과를 얻었으며 이런 결과와 연관하여 코르티솔에 관계된 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 알 수 있었다(14). 또한 모계(부계는 아님) PTSD는 자손의 민감한 코르티솔 반응과 관계가 있다는 보고도 있다(15). Kertes 등(16)은 모계의 만성 스트레스와 전쟁의 트라우마는 자손의 HPA 축을 조절하는 중요 유전자(FKBP5, NR3C1, CRHBP and CRH)의 메틸화에 영향을 미친다고 보고하였다.

홀로코스트의 경우 이런 영향은 단순히 행동의 전달(이 것도 후성유전학 표식을 남길 수 있다)로 설명할 수 있다. 자연계에서는 사회적인 전달(social transmission)과 후성유전학적 전달이 상호 강화시킬 가능성이 크다. 특히 사람에서는 사회적 전달을 배제시키기기가 어렵다. 예를 들어 홀로코스트 생존자의 자손이라면 이들이 직접 그런 경험을 하지는 않았지만 트라우마를 겪고 여기에 영향을 받은 사람들과 같이 산다는 것 만으로도 큰 영향을 줄 수 있다. 이를 겪은 세대가 가진 죄책감이나 지나친 정체성 등이 문제가 될 수 있다. 그 외에도 PTSD는 여러 방향으로 나타날 수 있고 이들이나 그들이 속한 사회에서 키워진 사람들은 크고 작게 영향을 받지 않을 수 없다는 것이다. 이는 우리나라에서도 혹독한 시기를 경험한 세대가 다음 세대에게 얼마나 영향을 미칠 수 있는지 살펴보면 잘 알 수 있을 것이다.

한편 이와는 달리 메타분석을 통한 van IJzendoorn 등(17)의 연구에 따르면 홀로코스트 생존자들의 다음 세대들은 정신적 건강과 관련하여 진단을 받는 부분을 제외하면, 2차 트라우마의 징후를 발견할 수 없었다고 한다. 이와 관련하여 Gapp 등(18)의 생쥐 연구에서는 어미와 분리하는 것이 더 좋은 결과를 주는 경우가 있다. 스트레스를 받은 어미 생쥐로부터 초기에 분리된 수컷 생쥐(암컷은 아님)의 경우 행동의 유연성이나 목표-지향적 행동 점수에서 높은 점수를 받았다. 이런 변화는 미네랄로코르티코이드(알도스테론; 사람의 경우 우울증과 관련이 있다.) 수용체 유전자 근처의 히스톤의 변형을 수반한다. 저자들의 생각은 초기에 트라우마는 좋고 나쁨을 따지기 어렵고 보다 상황에 따른다고 본다. 이 경우 어미로부터의 분리는 적응 반응을 강화시켜 성체가 되었을 때 어려움에 잘 대처하게 된 것이라고 볼 수 있다.

이와 비슷하게 이스라엘에서 이루어진 연구는 홀로코스트의 다음 세대들이 더 내성이 커서 정신질환의 발병률이 적은 것으로 나타났다(19). 이와 비슷한 양상이 홀로코스트 생존자들의 손주들에게서도 발견되었다.

3. 후성유전적 변형의 세대간 유전

생쥐를 이용한 냄새실험에서(20) acetophenone의 냄새와 함께 전기 쇼크를 가하면 결국 이 냄새에 민감하게 반응하게 된다. 그런데 놀랍게도 이런 과민반응이 다음 세대에서도 발견되었다. 이때 이들의 정자를 얻어 메틸화정도를 비교해 봤더니 이 acetophenone의 화학적 수용기인 M71 유전자에 메틸기가 없어진 것을 발견할 수 있고 이는 이 수용체의 발현이 증가하는 결과를 보여주었다. 이는 acetophenone에 대한 후각 망울(olfactory bulb)과 이에 따른 반응 뇌부위의 확대로 이어졌다. 대조군으로 이 냄새에 노출 되었지만 전기쇼크를 병행하지 않았던 생쥐에서는 이런 현상을 볼 수 없었다.

이에 대한 사회적 전달의 가능성을 배제하기 위해 교차-양육(트라우마를 겪은 수컷의 자손을 다른 부모에 의해 키워지도록 함)과 인공수정(트라우마 생쥐의 정자로 정상 생쥐 암컷을 수정시킴)을 실시하였다. 이 결과 앞에와 마찬가지로 이 냄새에 과민화된 생쥐의 자손이 이 냄새에 반응하는 부위가 확대되는 것으로 나타났다. 이와 함께 연구자들은 이런 변화가 다시 회복될 수도 있음을 보여주었다. 즉, 같은 냄새를 경험 시키면서 나쁜 자극은 주지 않는 실험을 반복하면 후성유전학적 특징들이 없어지고 뇌 부위의 변화도 없어지는 것을 볼 수 있었다. 또 다른 연구에서는 환경적인 치유에 중점을 두어 운동을 많이 하는 좋은 환경을 만들어 주면 시냅스의 가소성이나 학습능력, 기억력 등이 향상되는 것을 알 수 있었다(21). 이 연구에서 새로운 microRNA의 관련성을 볼 수 있었으나 이는 오직 세대간 전달에 국한된 것이었다.

4. 이별의 충격

어미로 부터의 분리 또는 이별의 충격(트라우마)이 세대간 후성유전학적 전달(TEI)에 미치는 영향을 알아보았다. 반복적으로 불규칙하게 어미로부터 수컷 자식을 떼어 놓으면, 어미는 스트레스를 받고 결과적으로 자식의 존재를 무시하게 된다. 이후 수컷 새끼는 사람의 우울증과 비슷한 행동을 보이며 성체가 되었을 때 강박증세를 보일 확률이 높아진다. Mansuy와 그녀의 연구팀은 이 트라우마를 겪은 수컷 생쥐의 정자로부터 ncRNA를 분리하였고, 이 ncRNA(비암호화 RNA; 단백질 유전자가 아님)를 경험하지 않은 생쥐의 부모로부터 나온 수정란에 주입하면 트라우마를 겪은 생쥐의 자손과 비슷한 행동양상을 보여주었다. 이는 최초로 ncRNA를 주사하여 행동이 유전될 수 있음을 것을 보여준 논문이다. 이는 또한 트라우마를 겪은 수컷 생쥐를 정상 암컷 생쥐와 교미 시킨 뒤 따로 분리하는 방법으로 사회적인 전달이 이루어지지 않았음을 입증하였다.

이 연구에서도 교차실험을 시행하였는데, 비슷한 결과를 얻었다. 결론적으로 트라우마에 의한 형질은 그 후대에도 나타났고, 어떤 경우는 5세대까지 전달되는 것으로 나타났다. 물론 사회적인 전달 또한 중요한 역할을 한다는 것은 사실이다. 하지만 여기서는 TEI에 관한 것 만을 다루고자 한다. 이를 연구한 결과 Rodgers 등은(22) 부모세대의 스트레스를 전달하는데 관여하는 microRNA를 9가지 분리할 수 있었고 이들을 수정난에 주사함으로써 특정 스트레스 형질을 전달 할 수 있었다.

Isabelle Mansuy와 그녀의 연구팀은 파키스탄의 고아들을 상대로 연구한 결과, 이들의 혈액에는 특정 miRNA(특히 miR-16과 miR-375)가 많다는 것을 발견하였다. 이는 어릴 적에 부모를 잃은 남성(18-25세)의 정자에서도 발견되는 miRNA이다(23).

Van Steenwyk 등은(24) 트라우마를 거친 생쥐의 행동적, 대사적 후성유전적 형질은(우울증 등) 3대까지 전달되며, 혈당조절 장애, 위험-감수 행동은 4세대까지 전달된다는 것을 밝혔다.

<참고문헌>

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즐거움을 주는 활동을 일시적으로 멀리하는 유행은 “도파민 (dopamine)” 재설정에 도움이 안되며 이 분자가 갖는 기능과도 부합하지 않는다고 한다.

2010년대 말부터 유행했던 도파민 디톡스(detox, 해독)이나 굶기(fasting)는 합리적인 잘 살기의 한 방법으로 소개되어 왔다. 도파민 디톡스의 정확한 정의는 언제나 가변적이었다. “The Definitive Guide to Dopamine Fasting 2.0,”의 저자인 심리학자 Cameron Sepah와 같은 다른 학자들은 이는 실제로 도파민을 낮추는 것은 아니라는 입장을 고수하며 단지 강박(장애)행동(compulsive behavior)을 줄이기 위한 인지행동 치료기법에 대한 별칭이라고 한다.

Sepah의 주장에도 불구하고 이 단어의 인기 덕에 여러 방송, 책, 그리고 건강 보조제 등을 통해 많은 사람들의 “최적의 도파민”을 만들기가 유행했다. 이에 평생 이 다양한 면이 있는 분자의 연구에 매달려온 과학자들이 분노하기도 했지만, 이 분야의 연구자라고 꼭 이 행동에 반대하는 것은 아니다. 대중매체를 검색하거나 술을 마시거나 리얼리티 TV쇼를 계속 보는 것을 멈추는 행동은 많은 사람들에게 도움이 된다. 하지만 이런 생활에 도움이 되는 행동의 원인 물질로 도파민을 넣는 것은 옳지 않다고 주장하는 것이다.

“만약 일상과 다른 행동을 한다면 좀더 새로운 것을 발견할 수 있고 이를 더 즐길 수도 있겠죠,” Northwestern University의 신경과학자인 Talia Lerner의 말이다. “이렇게 사람들에게 잘 받아들여지는 이유는 지난 수 천 년간 우리에게 익숙한 세계에 기초한 것이기 때문입니다.” Lerner가 지적했듯이 금식이나 특정행동을 금하는 것 등은 유대교, 기독교, 이슬람, 불교 등 전세계 종교의 오랜 전통이다.

“이는 원래 있었던 것입니다. 그리고 사람들은 이것의 가치를 이미 오래전부터 알고 있었지요.” Lerner의 말이다. “하지만 어떤 신경회로가 이런 활동을 가치있게 만드는지는 알려지지 않았습니다. 아마도 모두 도파민과 관련된 것은 아닐 겁니다. 이건 ‘도파민 낮추기’처럼 그리 단순한 것이 아니죠. 그래서 이 이름은 이상하기도하고 인기에 영합하는 것이며 이건 실제로도 맞지 않기 때문에 과학자들이 잘못되었다고 하는 겁니다. 그리고 이는 이 분자에 대해 대중들의 인식도 혼란스럽게 하죠.”

실제로 도파민 생성 시스템은 많은 회로와 수용체 유형과 조절자들이 관여하는 아주 복잡하고 다양한 것이다. 그래서 사실상 무의미한 “도파민 낮추기”와 같은 변형된 문구로 표현된다. 그리고 도파민은 그 동안 가장 많이 연구된 신경전달물질 중 하나 임에도 불구하고 과학자들은 이들의 기능과 행동에서의 역할에 대해 아직도 질문을 갖고 있다.

초라한 시작

도파민은 언제나 대중의 관심을 받았던 것은 아니다. 애초에는 단순히 뇌에서 아미노산의 일종인 타이로신에서 에피네프린이나 노르에피네프린으로 만들어지는 과정의 중간물질로 생각되었다. 1950년대 최초로 도파민이 자신의 역할을 하는 신경전달물질로 인식되었고 운동에서의 중요한 기능도 밝혀졌다. 그러다 사람의 뇌에 대한 사후 연구를 통해 1961년에 파킨슨병 환자의 뇌 특정 지역에 도파민이 없다는 사실이 알려졌고 이는 곧바로 환자들에게 L-DOPA를 투여하는 개기가 된다.

얼마 지나지 않아 도파민은 보상회로와 관계된 분자임이 밝혀졌다. 1970년대에서 80년대에 수행된 쥐 실험에서 뇌 안쪽 도파민 생성 신경의 세포체가 많이 존재하는 중뇌 지역에 전기 충격을 가하는 장치를 설치하였고, 쥐가 자발적으로 그 스위치 패달을 밝을 수 있게 설치하였다. 실험에 따르면 그 쥐는 1분에 110회까지 전기충격을 유발하는 패달을 계속 누르는 행동을 보였다. 이 때 전극이 설치된 도파민 생성 부위가 쥐에게 큰 기쁨을 주어 행동을 유발하는 보상중심(reward center)임을 알 수 있었다. 1980년대에 이와 비슷한 발견이 원숭이에서도 있었다.

이와 거의 동시에 도파민이 관련된 신호전달이 단순하지 않다는 것이 분명해졌다. 일단 동물이 어떤 징조가 보상과 연관되었음을 알게 되면, 이 중뇌의 도파민 생성 신경은 그 징조에만 반응하여 신경자극을 많이 생성한다. 그리고 보상을 받고 나면 그 징조를 완전 무시하는 경향을 볼 수 있었다. 즉, 징조가 있어도 잡음 정도에 해당하는 신경자극만이 생성되었다. 또한 징조가 있었음에도 보상을 받지 못하면 그 신경은 일시적으로 완전히 침묵하는 것을 볼 수 있었다. 이 현상들을 통해 과학자들은 이 도파민 신호의 목적은 보상을 나타내는 것이 아니라 예상되는 보상과 실제 보상 사이의 차이를 나타내는 것이라고 생각하게 된다.

발견 당시에는 잘 인식되지 못하였지만, 이런 초기 연구들은 단일한 도파민 생성 신경세포 집단 안에도 이질적인 집단이 있음을 알게 해주었다. 예를 들면 1992년 Schultz와 동료들은 측정한 세포들 중 보상 징조에 반응하여 신경자극을 더 많이 생성하는 세포들이 약 58%라고 보고하였다. 이는 보상 예측 오류 가설만으로는 이 신경세포들의 기능을 다 설명할 수는 없음을 알게 해준다.

미지의 도파민-세계로의 모험

기술이 발전하여 도파민 생성 시스템을 좀더 깊게 연구할 수 있게 되었고, 시냅스 연결 지도와 각 단일 세포의 전사 양상을 알 수 있게 되었다. 이들은 더 깊이 알수록 더 복잡해진다는 걸 발견할 수 있었다.

인간의 뇌에 존재하는 약 800억개의 세포 중에 약 400,000 ~ 600,000개의 세포만이 도파민을 생성하는 것으로 알려졌다. 이들은 뇌의 전 지역에 넓게 뻗어 있다. “도파민은 어느 지역에 분비되냐에 따라 기능이 다르다는 것은 분명합니다.” University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland의 말이다.

이에 더해 Borgland는 지난 15년간 도파민 신경들 간의 차이에 중요성을 알게 되었다. “도파민 생성 신경은 다양한 형태와 크기가 있고 어떤 것은 다른 신경전달물질도 분비하였다. 어떤 종류들은 전혀 다른 방향으로 작용하는 것을 발견할 수 있었다. 즉, 전통적으로 도파민은 측중격핵(아쿰벤스핵. nucleus accumbes) 지역을 자극하여 동물로 하여금 방금 했던 행동을 다시 하도록 만드는 것으로 알려져 있는데, 어떤 연구자들은 이 지역 외 다른 곳으로 연결된 도파민 신경들은 그 반대의 효과를 나타내는 경우도 있음을 보여주었습니다.”

더 복잡하게 만드는 건 Lerner에 따르면 도파민이 보상 예측의 오류에만 관여하는 것이 아니라 일반적인 예측에 관여하는 것 같다는 점이다. “비록 이들 징조 간에 분명한 관계가 없더라도, 징조 A가 징조 B의 단서가 된다는 것을 배우도록 도와주는 것일지도 모릅니다.”라고 말했다.

과학자들은 도파민 시스템의 요소들을 분리하는 데 진전을 보여줬다. 즉, 도파민의 수용체 5 가지 종류를 밝혀냈고 이들의 차이를 연구했다. 이들은 도파민 생성세포도 유전자 발현 양상과 기능 그리고 질병관련성에 따라 유전적으로 다른 하류집단으로 나눌 수 있었다.

하지만 아직도 도파민의 생리학과 기능을 완전히 이해하려면 멀었다. 도파민이 중요한 분자이긴 하지만 대개는 독립적으로 작용하진 않는다. 다른 신경집단이 도파민 생성 신경의 활성을 매개하며 다른 신경전달물질 예컨데 엔돌핀, 오렉신, 세로토닌 등의 물질이 도파민의 작용으로 알려진 행동에 관여한다. “우리가 알면 알수록 또 다른 질문들이 나오는 셈입니다.” Lerner의 말이다.

아직 해결해야할 문제가 많지만 Borgland와 Lerner는 도파민 굶기 또는 디톡스라는 아이디어는 도파민에 대한 과학적 지식과는 맞지 않는 것 같다고 한다.

하루 중 어느 시점에 잠깐 즐거운 활동이나 일상적인 일을 멈춘다면 후에 더 즐겁게 시작할 수 있을 것이다. 하지만 이는 도파민의 “재설정”이라고 하기는 어렵다고 Borgland는 말한다. 이는 아마도 어떤 행동을 잊게 만들거나 갈망을 막기는 불충분할 것이라고 한다.

“도파민 굶기는 이 도파민이 없는 기간 동안 당신의 뇌가 재설정 되는 것을 가정한 것입니다.” 그녀는 말을 이었다. “하지만 사실 그 기간 동안 그 (도파민 분비를 증가시키는) 행동을 하지 않은 것에 불과합니다. 그렇다고 해도 여러분이 그 습관은 그대로 갖고 있는 것과 같습니다.” 그녀는 또한 한 연구에 대해 소개했다. 쥐에게 코카인 같은 약물을 지속적으로 투여할 경우 뇌 속 여러 지역의 도파민 시스템은 약물을 금지한 후 한달 또는 그 이상 동안 변화한 상태로 남아있었다. – 이는 수명이 2~3년 정도되는 동물에겐 아주 긴 시간이다.

“도파민은 복잡하고 아주 미묘하다고 할 수 있어요.” Borgland는 말했다. “”그리고 도파민 굶기는 아마 결코 도움이 되지 않을 것 입니다.” 습관을 바꾸려면 새로운 배움이 있어야 해요. 시간이 걸리는 일이죠.”

일부 연구자들은 도파민 굶기는 그 결과가 불분명할 뿐 아니라 이 중요한 신경전달물질에 대한 잘 못된 사용이라고 우려하며 어쩌면 해로울 가능성도 있다고 한다.

“제가 걱정하는 건 만약 사람들이 (비-행동적인 방법으로) 그들의 도파민을 제거하는 경우입니다.” University of Iowa의 신경학자인 Nandakumar Narayanan의 말이다. 그는 의과학자로 파킨슨병 환자와 그 외 신경질환자들의 치료에 참여하고 있어 약물학적으로 도파민을 높이느냐 낮추는 위험성에 대해 정확히 인식하고 있다. “이는 시스템을 망칠 위험이 있어요.”라고 말했다.

“과학정보교환은 호기심을 일으키고 키우는 역할이 있다고 봅니다. 이런 것들은 공공기관의 과학자로서 중요하다고 보죠.”라고 말한다. “하지만 이게 엉뚱하게 어떤 특정 치료법의 추천으로 돌변할 때가 걱정입니다.” 특히 증거도 없이 특정 보조제나 그 밖에 제품들의 추천으로 이어질 때 문제가 된다.

“저는 객관화, 이중맹검법, 위약-대조군, 양질의 의료증거 속에서 살고 있어요.”라고 그는 말했다. “우리가 어느 증거가 진짜인지 확인하기 위해 사회에서 많은 비용을 지출하고 있어요 -그리고 저는 저의 시간 대부분을 쓰고 있죠- 그리고 이를 출판해서 많은 사람들이 읽을 수 있게 하는 거죠. 그래서 이런 일이 우리가 주목해야 할 일입니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Hannah Thomasy, 2024, Debunking the dopamine detox trend. The Scientist Jul 31, 2024

<원 기사의 references>

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천 만명 이상을 대상으로 한 연구에서 임신 초기에 영양실조에 노출되는 것이 가장 위험하다고 한다.

약 100년 전에 우크라이나에서 태어난 천 만명 이상의 사람들을 연구한 결과, 수정되고 얼마 지나지 않은 시기에 기근을 겪으면 그렇지 않은 사람에 비해 성인이 된 뒤 당뇨에 걸리 확률이 2배 이상 높다고 한다.

Science지에 발표된 이 발견에 따르면 임신 중에 겪은 기근이 자손의 건강에 미치는 장기적인 영향을 보여주고 있다. the Supply Chain Intelligence Institute Austria in Vienna의 역학 전문 데이터 과학자인 Peter Klimek은 이 대규모 연구를 통해 영양실조가 정확히 어느 시기에 위험한지 정확히 잡아낼 수 있었다고 한다.

지속적인 영향

영양실조나 영양부족과 같은 기근의 단기적인 영향에 대해서는 비교적 잘 알려져 있지만, 수십년전에 기근에 노출되었던 사람들에 미치는 영향을 정확히 알기는 어렵다. 이런 연구는 많은 사람들에 대한 지속적인 추적이 필요하다고 Columbia University in New York City의 역학자(epidemiologist)이며 이 연구의 공동 연구자이기도한 L.H. Lumey고 말했다. 예전에 알려진 오스트리아와 네덜란드에서의 사례연구에서 임신기간 중에 기근에 노출된 경우 나중에 당뇨에 걸릴 확률이 높아질 수 있다는 사실을 발견하였다. 하지만 이 연구들은 비교적 적은 집단이었고 기근의 정도가 확실치 않았다고 Klimek 은 주장했다.

Lumey는 홀로도모르 기근(Holodomor famine)은 1932년에셔 1933년사이에 우크라이나에서 발생한 대기근으로 당시 약 4백만명이 목숨을 잃은 것으로 알려져 있다. 이런 짧은 기간에 일어난 대기근 사건이 태아기 영양부족과 당뇨발병율과의 관계를 알아볼 기회를 제공한 것이다. 기근이 일어난 시기가 잘 알려져 있고 엄청나게 많은 사람들에게 영향을 주었으며 기록이 잘 되어 있다는 것이다.

Lumey는 동료들과 당시 1930년부터 1938년 사이에 태어난 우크라이나인 10,186,016명에 대한 자료를 수집하였고 20세기 초반에 이들 중 128,000명 이상이 제2형 당뇨에 걸린 것으로 나타났다. (참고로 기근에 따른 이런 질병들과 관련된 유전자에 메틸화 양상이 바뀐 것도 다른 논문에서 확인되었다.)

2배의 발병률

각자가 겪은 기근의 정도를 알아보기 위해 우크라이나 23개 지역을 분석하였다. 이 중 16개 지역에서 식량 부족이 발생하였고, 이런 지역을 기근이 극한 지역, 아주 심한 지역, 심한 지역 또는 기근이 없던 지역으로 나누었다.

이들은 1934년 초에 태어난 사람들 즉, 기근이 절정에 이르렀을 때 수태된 사람들이 태아 초기에 기근을 겪지 않은 사람들에 비해 제2형 당뇨에 걸릴 확률이 2배에 이른 다는 것을 발견했다. 즉, 기근이 극한에 이르렀던 시기에 수태된 사람들의 위험요인이 2배 이상으로 나타났다. 태아기에 심한 기근을 겪은 사람들로 범위를 넓혀도 그렇지 않은 사람들에 비해 약 1.5배 수준의 발병률을 보였다.

임신 후기에 태아의 상태로 기근을 겪은 사람들은 당뇨 발병률이 증가하지 않았고 이는 임신 초기가 이런 영양부족에 가장 민감한 시기임을 암시한다.

이 발견으로 연구자들이 동물실험에서 당뇨의 위험요소들에 대한 기전을 분리 연구할 수 있는 기초가 마련되었다고 본다. 예를 들어 기근 동안에 생긴 후성유전학적 돌연변이에 대한 연구가 원활해질 것으로 기대하였다. “이제 생물학자들이 이 사건을 소화해야 할 시간입니다:” Lumey의 말이다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Gemma Conroy, 2024, Famine exposure in the womb doubles diabetes risk decades later. Nature News 08 August 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02563-7

<원 글의 References>

1. Lumey, L. H., Li, C., Khalangot, M., Levchuk, N. & Wolowyna, O. Science 385, 667–671(2024).

2. Klimek, P. & Thurner, S. Science 385, 606–607 (2024).

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4. Thurner, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 4703–4707 (2013).

5. Ravelli, A. C. J. et al. Lancet 351, 173–177 (1998).

항암 면역반응에서 간세포의 뜻 밖에 기능을 발견하다.

암과 싸우는 세포를 모을 때는 항상 순환계의 T 세포 또는 자연살해세포(natural killer cell)를 이용하는게 일반적인 방법이다. 하지만 이 면역반응을 주도하는 세포는 사실 다른 곳에 숨어 있을 가능성이 있다. 지난 5년간 University of Pennsylvanis의 암연구자인 Gregory Beatty는 특별히 간을 그런 기관이라고 의심해 왔다.

간에서 활동하고 있는 간세포(hepatocyte)는 피를 걸러 독을 제거하고 영양분 대사과정에 참여하기도 하지만 이들은 또한 멀리 떨어진 세포에 신호를 전달하는 단백질들을 합성하기도 한다. 이 중 일부는 급성반응과 관계가 있다: 면역반응을 일으키는 병원체의 침입 후 몇 시간 뒤에 순환계를 통해 면역 호르몬을 쏟아내는 것을 말한다. 간세포의 이런 중요한 기능에도 불구하고 “대부분의 면역학자들은 간이 면역 기관이라고 생각하지 않죠.”라고 Trinity College Dublin의 연구원으로 간의 면역지능에 대해 연구해온 Cliona O’Farrelly가 말했다.

많은 증거들, 예컨데 간으로의 전이와 간과 관련된 특정 면역단백질들의 양이 증가하면 환자의 면역치료에 대한 반응이 감소하는 현상 등이 간이 암 면역에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다. 이 새로운 발견은 Nature Immunology에 게재되었다. 이 논문에서 Beatty와 그의 연구진은 간세포의 특정 신호경로를 활성화 시키면 간 밖의 종양조직으로의 T 세포 침투가 줄어드는 것을 보여주어 항암과정에서 간의 중요성을 강조하였다.

“간은 우리가 알아야할 새로운 면역 검증 기관입니다.”라고 Beatty는 말했다. “이 표적기관을 제어할 방법을 찾는다면 치료법에 여러 가지 도움이 될 것입니다.”

새로운 연구에서, 연구자들은 생쥐의 췌장암 조직내에 T 세포 수가 다른 경우를 비교하였다. 그들은 종양에 많은 수의 T 세포가 침투해 있는 경우, 간의 면역관련 전사인자들의 활성 신호(STAT3)가 낮게 나타나는 것을 발견했다. 나아가서 간에서 분비되는 급성 serum amyloid A(SAA)의 양을 측정해본 결과 침투한 T 세포가 많은 경우에 더 낮게 나타났다. 이전의 연구에서 이 분자는 간으로의 전이를 촉진하는 것으로 보고된 바 있다.

이어진 연구에서 면역경로에서 간의 역할을 밝혀내기 위해, 유전공학적인 방법으로 간세포에서 이 단백질을 줄어들게 만들었다. “갑자기 전체 종양에서 T 세포가 확 늘어났어요.” Beatty의 말이다. “이건 놀라운 일이었죠.” 이어진 유전학 실험에서, 연구진은 SAA가 T 세포를 침투하게 만드는 또 다른 면역세포의 toll-like receptor2를 통해 작용한다는 것을 입증했다.

이 발견에 고무되어 Beatty는 SAA의 감소가 항암효과와 생존율 증가를 유도한 것인지 알고 싶었다. 이를 위해 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 암전문의인 Vinod Balachandran과 손을 잡고 유전자 조작으로 적은 수의 T 세포를 가진 췌장암을 가진 생쥐의 SAA를 낮추어 보았다. 정상 SAA의 대조군과 비교했을 때 이 유전자 조작 생쥐는 종양에 더 많은 T 세포를 갖게 되었고 종양을 제거하는 수술 뒤에 생존기간도 길었다. 이 연구진들은 췌장암 환자 25명의 경우를 조사한 결과 수술 후 더 오래 산 환자들의 경우 SAA의 농도가 그렇지 못한 환자들에 비해 더 낮았던 것을 발견할 수 있었다.

“SAA에 대한 글이 엄청 많지만 사실 우리들은 이 들의 작용에 대해 알지 못하고 있었던 겁니다.” 이 연구에 직접 참여하지 않았던 O’Farrelly의 말이다. “이 논문은 SAA의 완전히 매력적인 새로운 기능을 밝힌 겁니다.”

Beatty는 췌장암과 흑색종(melanoma)에 집중했지만 그의 이전 연구는 SAA가 폐암이나 대장암에서도 중요하다는 것을 보여주었고, 이는 그 외의 다른 암에서도 역할을 할 가능성이 있다는 것을 보여준다. Center for Molecular Medicine in Vienna의 면역학자이며 이 연구에 직접 참여하지는 않았던 Andreas Bergthaler에 따르면 이 연구는 간의 면역력에 대한 퍼즐의 한 조각을 찾은 것이며, “이는 기관들 간에 상호작용을 보여준 중요한 예라고 할 수 있습니다.”라고 말했다.

하지만 Berthaler는 항바이러스 T 세포의 반응과 간 단백질의 관계에서 겪었던 그의 경험에 비추어 이 경로에 관여하는 수십개의 단백질 중에 실제로 작용하는 단백질을 찾아내는 건 쉽지 않을 것이라고 한다. 다음 연구에 대한 그의 바램은 SAA단백질과 STAT3 경로의 다른 요소를 방해하여 암의 진행을 막는 것을 보여주었으면 하는 것이다.

이 표적을 찾는 것이 Beatty의 우선 과제라고 한다. 이에 더해, 그는 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 조건이 간의 염증을 유발할 수 있고, 이런 조건이 항암 면역에 어떻게 영향을 주는지 알아보고자 한다.

“만약 간의 염증을 재어하는 방법을 이용한다면, 환자의 수술 후 상황에 변화를 줄 수 있을 것이라고 봅니다.”라며. “이는 많은 환자에게 게임 체인저가 될 수 있겠죠.”라고 말했다.

< 이글은 아래 기사를 번역한 것입니다.>

Aparna Nathan, 2024, Liver proteins keep T cells out of tumors. The Scientist Jun 21, 2024

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새끼에게 젖을 먹이고 있는 어미 생쥐에서 그 동안 잘 알려지지 않았던 골 손실 방지 호르몬이 발견되었다.

연구자들은 산모 생쥐에서 젖을 만들기 위해 뼈가 손실되는 물리적 요구로부터 뼈를 보호하는 새로운 호르몬 을 찾아냈다.

일반적으로 수유기에는 젖을 만들기 위해 산모의 뼈에서 칼슘이 빠져나가고 결국 뼈의 무게와 밀도가 감소하게 된다. 하지만 생쥐를 이용해 진행된 새로운 연구에 따르면 뇌에서 이 시기에 뼈를 더 생성하도록 만드는 화학적 신호가 만들어져 뼈의 손실을 완화시킨다는 사실을 알아냈다. 이 발견은 7월 Nature지에 게재되었으며 골다공증이나 다른 경골질환으로 시달리고 있는 환자들에게 새로운 치료제가 될 수 있을 것이라고 한다.

“이 연구는 아주 높은 수준의 연구입니다.” the Imperial College Healthcare NHS Trust의 the ImperialEndocrine Bone Unit 분과장인 Alex Comninos의 말이다. 여기에 더해 이 연구는 수유기간 동안 약해지는 뼈를 보상하기 위해 뼈를 증강 시키는 경로가 있음을 보여 주었고 이는 치료제로서의 강력한 가능성을 갖는 일이라고 하였다.

이미 몇몇 호르몬들이 포유류 경골조직의 구조와 구성에 영향을 미친다는 사실이 알려져 있다. 이중 성 호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 남녀에서 모두 뼈의 성장과 성숙에 관여하며, 에스트로겐의 감소는 뼈의 손실과 연관되어 있다. 한 예로 폐경기 이후 골다공증과 골절이 늘어난다.

출산 이후에도 에스트로겐이 급격히 감소하는데, 이와 동시에 젖을 만들어야 하는 영향으로 뼈에서 칼슘이 빠져나가는 스트레스를 받게 된다. 모유 수유자의 일부는 쇠약해지고 골절의 위험이 늘어나기도 하지만 대부분의 경우는 에스트로겐이 정상치로 돌아오는 이유기까지 견뎌낸다. 이런 사실은 수유기간 동안 에스트로겐과는 무관하게 뼈를 지키는 기전이 따로 있음을 암시한다.

The University of California SanFrancisco의 분자생리학자인 Holly Ingraham과 동료들은 몇 년동안 그 기전의 단서를 찾기 위해 연구를 진행하고 있었다. 마침내 2019년 논문에서, 그들은 Kiss 1이라고 불리우는 일군의 신경세포들이 관련되어 있음을 발견하게 된다. 이 신경세포는 생쥐에서 생식이나 여성의 뼈 성장(남성은 아님)에 관계 하는 것으로 알려져 있었다. 암컷 생쥐의 이 Kiss 1 신경세포에서 에스트로겐 수용체 유전자를 제거하면, 그 생쥐는 비정상적으로 두툼하고 강한 뼈를 갖는다는 사실을 밝혔다.

이제 새로운 연구에서 이 연구팀은 이런 뼈를 보호하는 과정에 잘 알려지지 않았던 cellular communication network actor 3 (CCN3)의 역할이 있음을 보고하였다.

처음에는 Ingraham도 그들이 직접 관찰한 뼈 강화효과는 그들이 돌연변이 생쥐를 만들면서 일어난 이상한 부작용이라고 생각했다. 하지만 일반 생쥐에서 각각 생의 다른 시기를 연구한 결과 수유기에 CCN3의 기능을 밝힐 수 있었다. 이 호르몬의 농도가 수유를 시작하면서 높아졌다가 이유기가 되면서 떨어진 것이다. 그리고 과학자들은 유전적으로 임신 조금 전에 이 CCN3를 차단하면 이 암컷 생쥐는 일반에 비해 뼈의 손실이 크게 일어났고 이들이 키운 새끼들은 성장이 지연되고 잘 죽는 것을 볼 수 있었다.

수유기와는 상관없이 CCN3를 뼈 형성 촉진제로 사용 가능한지 알아보기 위해, 수유를 하지 않는 암컷 생쥐에게 주기적으로 수 개월 동안 주사 한 결과 뼈 질량이 암, 수 모두에서 늘어난 것을 볼 수 있었다. CCN3를 패치를 이용해 투여한 경우 골절이 일어난 늙은 생쥐 또는 일반 생쥐에서 뼈 회복을 가속시켰다. 난소를 제거하여 낮은 에스트로겐 농도를 보인 암컷에서 CCN3의 생산을 인위적으로 촉진한 경우 대조군에 비해 뼈 질량이 약 1.5배 증가한 것을 볼 수 있었다.

이 논문은 기존에 알려지지 않았던 호르몬에 관한 매력적이고 재미있는 논문입니다. Memorial University of Newfoundland의 내분비학자이자 뼈대사 연구자인 Christopher Kovacs의 말이다.

하지만 그는 이 호르몬의 자세한 기능에 대해 질문을 던졌다. 비록 연구자들은 CCN3가 뼈 형성을 증가시키는 것을 보여주었지만, 이때 뼈의 손실이 억제된 것은 아닌지 완전히 입증하지 못했다고 한다. 또한 실험에 사용한 생쥐의 수가 적었다는 것도 지적하였다. 그들의 연구가 동물의 젖을 분석하지 않은 결과 그 새끼들의 성장 장애의 원인이 무엇이지 명확하게 되지 않았다고 주장하기도 하였다.

Comninos는 수유기에 Kiss1 신경세포의 CCN3 유전자 발현이 어떻게 켜지는지 그리고 CCN3가 어떻게 뼈세포에 의해 감지되는지 알아보는 것이 재미있을 것 같다고 한다. 임상에 들어가기 전에 CCN3의 영향을 농도별로 (실제로 어떤 실험에서는 높은 농도에서 뼈의 생성을 억제하는 경우도 있었다.) 다른 장기에도 어떤 영향을 미치는 지도 알아보아야 한다고 첨가하였다.

이 연구는 왜 일부 사람들이 수유기에 허약해지고 골절을 겪게 되는지 설명하는 단서가 될 수 있다고 Early Onset Osteoporosis Center at theColumbia University Irving Medical Center의 내분비학자이자 학과장인 Adi Cohen이 지적했다. 일부 연구자들은 사람에 따라 임신하기 전부터 약한 뼈를 갖는 경우도 있을 것이라고 한다. 하지만 이 연구에 따르면 수유기에 적응하는 부분 자체에 문제일 수도 있음을 알 수 있다고 Cohen은 설명한다.

Ingraham의 팀은 여러 다른 질문들에 대한 해답을 알아볼 준비를 하고 있다. 이 연구는 여성 생리에 대한 연구가 양성 모두의 건강과 관련될 수 있다는 점을 간과했다. “우리는 여성의 이 절실한 시기에 대해 배울수록 모든 사람들에 대해서도 더 알게 될 것입니다.”라고 덧붙였다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Catherine Offord, 2024, Hormone found in lactating mice points to possible osteoporosis treatment. Nature News 10 Jul 2024. (doi: 10.1126/science.zrscgu9)

<원 논문>

ME Babey et al., 2024, A maternal brain hormone that builds bone. Nature online https://doi.org/10.1038/s41586-024-07634-3

수컷의 정자에는 그가 무엇을 먹었는 지가 기록된다. 그리고 생쥐와 사람의 경우 이런 기록은 수컷 자식의 대사과정에 영향을 준다.

이 연구에서 수컷 생쥐에게 고지방 음식을 먹일 경우 이 수컷의 정자에는 특정 RNA가 축적된다는 것을 발견했다. 연구자들은 또한 이 기름진 음식을 먹은 수컷의 수컷 자손은 포도당 내성이나 당뇨와 같은 대사 이상을 초래한다. 사람의 경우는 역학 조사를 통해 과체중(high BMI)인 아빠의 아들들에게 비슷한 문제가 있다는 것이 알려졌다. 이 연구는 지난 6월 6일 Nature지에 출판되었다.

정자에 쓰여있다.

엄마의 대사적 특징은 자손에게 물려질 수 있다는 것이 알려져 있다. 아빠에 관해서는 University of Utah School of Medicine in Salt Lake City의 생식-생물학 연구자인 Qi Chen이 2016년에 발표한 바에 따르면, 고지방 식단을 먹인 아빠 생쥐의 정자에서 얻은 RNA들을 수정난에 주입하면 이때 대사 이상을 갖는 생쥐로 자라게 된다고 한다. 연구자들은 이런 부모 식단이 미치는 파급효과는 자손의 유전체에 변화를 일으키기 때문이 아니고 후성유전학적인 것이라는 것을 보여주었다. – 즉, DNA염기서열이 아니라 DNA나 연관 단백질에 붙은 화학적 표식을 통해 이루어진다.

Nature에 실린 논문에 따르면, 수컷에게 2 주 동안 고지방 식단을 제공하였다. 이런 식단은 정자의 미토콘드리아에 있는 특정 RNA에 변화를 일으켰다. 영향을 받은 것은 운반RNA(transfer RNA)였다. tRNA는 DNA에서 단백질이 나오는 과정에서 중요한 역할을 한다.

고지방 음식을 먹은 수컷 생쥐들의 정자에는 저지방 음식을 먹은 생쥐들에 비해 더 많은 tRNA의 짧은 조각들이 존재하였다. 이런 RNA조각들은 유전체에 후성유전학적 조절자로 작용할 수 있다. 예를 들면, 미토콘드리아의 특정 유전자들의 활성을 낮추거나 높일 수 있다.

스트레스 받은 미토콘드리아

이런 결과는 당연한 면이 있다: 고지방 대사는 미토콘드리아에게 스트레스를 줄 수 있고, 이런 상태에서 미토콘드리아는 더 많은 RNA를 만들 것이기 때문이다. Helmholtz CenterMunich in Neuherberg, Germany의 환경-후성유전학 연구자이며 이 연구를 이끌었던 Raff aele Teperino의 말이다.

이 연구에 직접 참여하지 않은 Chen에 따르면 정자에서의 이런 미토콘드리아의 반응은 일종의 치루는 대가(pay-off)라고 할 수 있다. 미토콘드리아의 활성이 증가하면 난자에 도달하는데 필요한 정력을 제공하는 셈이지만, 잉여의 미토콘드리아 RNA가 아빠로부터 자손에게 전달되어 유전정보를 변화시키고 자손의 건강에 문제를 일으킬 수 있다는 것이다.

Teperino의 연구진들은 세포 수준에서만 본 것이 아니라 사람의 경우 아빠가 과체중 이상인 경우 생쥐의 경우는 고지방식으로 먹인 경우를 조사했다. 후자의 경우 약 30%에서 대사이상이 발견되었다. 이어진 연구에서 고지방식을 한 생쥐의 자손에서 저지방식을 한 생쥐의 자손에서 보다 훨씬 많은 tRNA조각들이 발견되었다. 사람의 경우도 3,431명을 표본 조사한 결과 높은 BMI아빠 밑에서 나온 자식들은 대사이상이 많이 나타났다.

증거 조각들

이 연구의 한계는 이 실험에 사용된 염기서열 분석법이 오직 모든 RNA를 분석한다는 것이다. 이런 이유로 RNA 조각이 아빠에게서 배아로 왔는지 여부를 알 수는 없었다. “우린 이 조각들이 전달되었을 것이라 믿지만 증명할 수가 없었습니다.” Teperino의 말이다.

이 실험에서 아빠 생쥐는 오직 수컷 자식들에게만 대사 이상을 전해주었다. –이는 2016년도 논문과 일치하는 현상이다.- 이 사실이 Chen의 흥미를 끌었다. “이는 X정자와 Y정자는 다른 종류의 정보를 전해준다는 것을 의미합니다.”라고 말했다. 왜 X와 Y 정자가 다른 정보를 줄까? “차기 연구에 좋은 주제라고 생각합니다.”라고 말을 맺었다.

Chen의 연구는 만약 당신이 정자를 만들고 있다면 “건강하게 먹어야 합니다. 이게 정자로 흘러 들어가는 정보에 영향을 주고 결국 자녀에게 영향을 미치기 때문이죠.”

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Julian Nowogrodzki, 2024, A dad’s diet affects his sperm – and he’s son’s health. Nature News 05 June 2024.

<본문의 References>

1. Tomar, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3 (2024).

2. Chen, Q. et al. Science 351, 397-400 (2016).

눈물은 격한 감정을 나타낸다. 그래서 평소에는 밖으로 눈물을 보이지 않지만 사실 눈물은 눈 건강에 필수적인 면이 있다. 투명한 성질 때문에 그저 식염수 정도로 생각하지만 눈물은 이보다 훨씬 복잡한 성분이며 눈을 덮어 윤활작용을 하고 보호해주기도 한다.

눈물의 성분

눈물은 눈 표면에 점액질, 수분, 그리고 지질층을 구성한다.  가장 안쪽 점액질 층은 각막을 덮고 있으며 주로 뮤신(mucin)이라는 커다란 당 단백질로 구성되어 있다. 이들의 질량 대부분이 탄수화물의 긴 가지(다당류)가 차지하며, 당은 친수성 분자이기 때문에 많은 양의 물을 머금을 수 있다. 이들의 주요 기능은 윤활작용을 통해 표면에 상처나는 것을 방지할 뿐 아니라 각막의 소수성 표면에 수분층을 유지해주는 것이다.  눈물의 대부분을 차지하는 수분층은 단백질, 전해질, 그리고 라이소자임(lysozyme)이나 락토페린(lactoferrin) 같은 항생물질을 함유 한다. 마지막으로 가장 바깥쪽에는 기름층(oil layer)이 있다. 아주 얇은 기름층은 수분이 주위로 빠르게 증발하는 것을 막아준다.

사람이 나이가 들면 눈물의 성분도 바뀐다. 노화에 따라 눈물의 양과 성분이 변하는데 기름층의 두께가 얇아 지기도 한다. 이런 변화는 다른 환경적, 생물학적 요인들과 합해져 안구 건조증에 걸릴 위험을 증가시킨다. 즉, 눈물의 양이 감소하고 빠른 증발이 일어나면서 눈이 건조해지고 염증이 일어날 가능성이 높아진다.

눈물의 성분은 눈물이 나오는 상황에 따라 다른 것으로 알려져 있다.

눈에 자극이 와서 흘리는 눈물은 먼지가 들어가거나 양파를 썰었을 때 나는 눈물이다. 양도 많고 주로 눈을 씻어 내는 효과가 있다. 감정이 들어간 눈물은 단백질 함량이 높은 경우가 많다. 어떤 경우는 프로락틴이나 부신피질 호르몬, 엔케팔린(encephalin: 내재성 엔도르핀의 일종) 같은 성분이 함유되어 있다. 나이가 들면 눈물의 양이 적어지는 것이 일반적이다. 또한 눈물 속 단백질 성분도 줄어든다. 이러한 변화가 눈을 건조하게 만들어 각종 질환이 발생하기 쉬워진다.

간혹 눈 수술이나 노화에 의해 눈물샘이 막히면 안구가 쉽게 건조해지고 각막이 손상을 입을 가능성이 높아진다. 한편 눈물이 빠져 나가는 코와 연결된 작은 구멍이 막히면 눈물이 계속 밖으로 흐르는 상황이 된다. 또한 작은 통로에 남은 액성분에 감염균이 서식할 수도 있어 주의해야 한다.

눈은 마음의 창?

“눈은 마음의 창”이라고 한다. 좀더 과학적으로 말하자면 “눈은 뇌로 통하는 창”이라고 할 수 있다. 최근에는 알츠하이머병이나 파킨슨병을 진단하기 위해 눈의 움직임이나 망막 단층촬영 (optical coherence tomography, OCT)결과를 활용하는 연구가 진행되고 있고 AI기술을 접목하여 더욱 발전된 성과를 이루고 있다. 눈의 가벼운 떨림이나 초점을 조절하는 능력 등이 뇌의 기능과 어떤 상관관계가 있는지 또한 망막의 두께와 표면의 상태가 어떻게 뇌의 상태와 연관되는 지를 연구하는 것이다. 오늘날 눈을 검사하는 각종 현대적인 기구들을 활용한다면 그저 속담으로 여겨졌던 마음의 창이 실제로 사용될 수도 있을 것이다. 아직 임상에 적용하기에는 이르지만 이러한 시도가 어떤 성과를 낼지 기대되는 것이 사실이다.

<참고문헌>

1. Mariella Bodemeier Loayza Careaga (2024) Why are Tears Important? The Scientist Jun3, 2024.

2. Troy Bedinghaus(2022) The Composition of Tears and Their Role in Eye Health. Eye Health June 16, 2022.

3. Trillian Reynoldson(2024) Eyes are the windows to the brain’: U of S researchers developing Alzheimer’s detection tool. Global News Posted June 5, 2024 7:23 pm,  Updated June 5, 2024 8:42 pm.

눈을 통한 백신접종이 생쥐의 뇌에서 방어기전을 유발하였으며, 이는 눈과 뇌 사이에 면역 관련성을 보여준다.

중추신경계의 연장으로서 눈은 뇌와 해부학적으로 연결되어 동물들이 보는 것을 가능하게 한다. 시각적인 연결 외에도 뇌와 눈은 면역학적으로 특별한 위치에 있다. 즉, 자칫 재생이 불가능한 이 기관들의 기능을 유지하고 조직 손상을 최소화하기 위해, 병원균에 대한 면역반응이 매우 정밀하게 조절되어야 하는 곳이다. Yale University의 의사이자 과학자인 Eric Song에 따르면 이들 기관이 모두 면역학적으로 특별한 위치에 있지만 눈에 대한 연구보다는 뇌에 대해 연구와 관심이 집중되었고, 이런 이유로 Song은 눈에 대해 자세히 알아보게 되었다고 한다.

Song과 동료들의 최근 연구에 따르면, 눈의 후방 림프 배수 시스템(lymphatic drainage system)이 중추신경계와 연결되어 생쥐의 경우 뇌의 면역반응을 일으킨다고 한다. 이런 발견은 Nature지에 그 동안 알려지지 않았던 두 기관 사이의 면역학적 연결을 밝히는 논문으로 게재 되었다.

“우리는 흔히 눈은 영혼의 창이라고 하지요. 이 논문은 눈이 뇌의 면역학적 창 이기도 하다는 것을 보여줍니다.” Washington University in St. Louis의 신경면역학자이자 이 연구에는 직접 참여하지 않았던 Jonathan Kipnis의 말이다.

이들 연구진은 실험에서 림프계의 필수 구조라고 할 수 있는 림프 배수 시스템에 집중했다. 이 림프 시스템은 조직의 부산물이나 병원균들을 제거하고 면역세포들이 온몸의 감염지역으로 이동하는 것을 도와 준다. 눈의 배수 시스템을 알아보기 위해 과학자들은 형광물질을 안구의 앞, 뒤 방실(전방과 후방)에 주입하였다. 이들은 각각에서 다른 림프절로 배수되는 것을 발견하였다. 즉, 후방(유리체, vitreous)의 림프는 뇌와도 연결된 목의 림프절로 배수된다는 사실을 발견하였다.

“우리가 뭔가 재미있는 사실, 즉 두 기관이 실제로 공유하는 림프절을 통해 면역반응을 공유 할지도 모른다는 걸 느꼈던 순간이죠.” Song의 말이다.

눈과 뇌 사이에 있을 수 있는 면역학적 연결고리를 찾기 위해, 이들은 불활성화된 허피스 바이러스(herpes simplex virus 2, HSV-2)를 전방(anterior chamber)과 후방(posterior chamber = 유리체 vitreous)에 각각 주입하여 보았고, 그리고 약 한달 뒤에 치사량의 HSV-2를 생쥐의 뇌에 감염시켜보았다. 그 결과 유리체를 통해 백신을 투여했던 그룹에서는 생쥐가 죽지 않은 반면, 전방에 백신을 주입한 생쥐는 보호되지 않았다.

비슷한 백신 연구를 통해 후방 유리체를 통한 백신 주입은 박테리아성 뇌 수막염을 일으키는 Streptococcus pneumonia와 HSV-1 감염으로부터 보호해준다 것을 알 수 있었다. 암세포에 대한 백신을 이용한 경우 역시 후방에 암 백신을 주입하면 뇌에 암세포를 주입해도 살아 남는 것을 볼 수 있었다.

이어진 연구에서 연구자들은 유리체와 뇌의 부산물들이 흘러 들어가는 목에 위치한 깊은 림프절(deep lymph node, dLN)로 이어진 림프관을 외과적으로 차단해보았다. 면역되지 않은 생쥐처럼 뇌의 HSV-2 감염에 살아남지 못했기 때문에, 연구자들은 이런 림프관의 구조가 눈-뇌 면역관계에 필요하다는 사실을 알게 되었다.

다음으로 연구자들은 잘 밝혀지지 않은 림프계의 연결 구조를 면밀하게 살펴보았다. Spatial transcriptiomic approach와 림프관의 면역학적 염색을 합해 시신경을 둘러싼 아주 얇은 막 안의 림프관을 찾아냈다. 림프를 자극하는 vascular endothelial growth factor C (VEGF C)를 유리체 안에 주입할 경우 dLN으로 흘러 들어가는 형광분자가 늘어나는 것을 볼 수 있었고, 이는 이런 관들이 유리체에서 림프절로 흐르게 한다는 사실을 보여준 것이다.

“이 논문에 따르면 눈의 전방에서 나온 액은 (혈액으로 합류하여) 비장으로 가지만, 뇌에 가까운 후방의 경우 뇌와 같이 림프계를 따라 목부위 dLN로 간다는 거죠.” Kipnis의 설명이다. “이런 관계를 밝힌 첫 연구 사례입니다.”

눈의 림프계에 대한 해부학적, 기능적 특성을 대대적으로 연구하였지만 Kipnis는 아직도 뇌에서 방어 역할을 하는 면역세포들에 대한 궁금증이 남아 있다. Song은 이와 함께 다른 질문들에 대해서도 흥미롭게 보고 있으며, 기존에 알려지지 않았던 뇌와 눈 사이의 관계가 밝혀지기를 기대하고 있다.

“이는 새로운 연구 거리를 주었다고 봅니다.” Song은 말을 이었다. “이제 뇌에서 일어나는 면역반응을 추적하고 이해할 수 있는 방법을 생각할 수 있게 되었습니다. 아마도 사람들이 과거에도 생각한 것처럼 눈을 통해서 말이죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD (2024) Keeping an eye on brain immunity. The Scientist Apr. 3, 2024.

<References of original article>

REFERENCES

1. Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):879-889.

2. Yin X, et al. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye-brain immunity. Nature. 2024;628(8006):204-211.

3. Louveau A, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337-341.

4. Aspelund A, et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med. 2015;212(7):991-999.

과학자들은 염증을 조절하는 뇌 세포를 찾았고, 어떻게 면역반응을 감시하는지 밝혀냈다.

과학자들은 오래전부터 뇌가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고는 있었지만 어떻게 하는지는 모르고 있었다. 최근에 과학자들은 신체 말단 부위에 있는 면역의 원인균들을 감지하고 온몸의 면역반응을 조절 하는 세포들을 뇌줄기(뇌간, brain stem)에서 발견하였다.

지난 5월 1일 Nature지에 발표된 결과에 따르면 뇌가 면역반응을 촉진하거나 완화시키는 분자들의 절묘한 균형을 유지 하는 것으로 여겨지며, 이 발견은 자가면역질환이나 그 밖에 과도한 면역반응 때문에 생기는 증세들에 대한 치료제 개발로 이어질 수 있다고 한다.

이런 발견은 검은 백조를 발견한 것(Black-swan event)과 같다고 할 수 있다. – 전혀 예상 못했지만 일단 발견되고 나면 온전히 인정되는 경우이다. Yale University in New Haven, Connecticut의 면역학자인 Ruslan Medzhitov의 말이다. 뇌 줄기는 호흡 조절 등 여러 가지 중요한 기능을 수행한다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 그는 이 연구가 여기에 더해 “우리가 접해 보지 못한 아주 새로운 차원의 생물학을 보여주었다.”고 했다.

뇌가 감시한다

일단 침입자를 감지하면, 면역계는 면역세포들과 염증을 유발하는 물질들의 홍수를 촉발한다. 이런 염증반응은 정교하게 조절되어야 한다: 너무 약하면 감염의 위험에 처하게 될 것이고, 너무 강하면 자신의 조직이나 기관을 손상시킬 위험이 있기 때문이다.

기존의 연구에서는 미주 신경(소화기, 심장 박동, 면역계를 조절하는 부교감신경계의 일부; vagus nerve)이 면역계에 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 하지만 면역 자극에 의해 활성화되는 특정 신경세포들이 있는지는 불분명했다. 이 연구를 주도한 US National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland의 신경면역학자인 Hao Jin의 말이다.

이를 알아보기 위해 Jin과 그의 연구진은 생쥐의 복강에 염증반응을 일으키는 박테리아 성분을 주입하고 뇌의 활성을 조사해 보았다.

그 결과 면역반응이 일어나면서 반응을 하는 신경세포들이 뇌줄기에서 밝혀졌다. 이 신경들을 약물로 활성화시키면 면역분자들의 수치가 감소하였다. 반면에 이 신경들을 침묵시키면 걷잡을 수 없는 면역반응이 일어났다. 몇몇 면역관련 분자들은 뇌줄기가 온전한 생쥐와 비교해서 300% 까지 증가한 것을 볼 수 있었다. 이 신경세포들은 마치 “뇌속에 조절장치”처럼 적절한 수준에서 면역반응이 유지되도록 작동한다. 이는 Columbia University in New York City의 신경과학자인이며 공동 저자이기도 한 Charles Zuker의 말이다.

이어진 연구를 통해 미주신경에 두개의 서로 다른 그룹이 있다는 사실을 밝혔다: 하나는 면역증진(pro-inflammatory) 분자들에 반응하고 다른 하나는 면역억제(anti-inflammatory) 분자들에 반응하였다. 이 신경들은 뇌에도 신호를 보내 면역반응이 전개되는 것을 감시하도록 해준다. 과다한 면역 반응을 하는 특징을 가진 생쥐에서 항염증 신호를 전달하는 신경들을 인위적으로 자극하면 염증이 감소되었다.

자가면역증세를 완화하다

새로이 발견된 신체-뇌 연결망을 조절하는 방법을 찾는다면 면역반응에 이상이 생긴 여러 질환들, 즉 자가면역질환이나 long COVID (SARS-CoV-2 감염 이후에 오래도록 쇠약한 증세가 지속되는 경우) 등을 고치는데 기여할 것이다. 예전부터 미주신경을 표적으로 삼아 다발성신경증(multiple sclerosis)이나 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 등을 치료할 수 있다는 증거들이 있어왔고 이는 면역을 조절하는 특정 미주신경세포들을 통해 치료될 수 있음을 시사하는 것이다.  “하지만 거기 까지는 아주 먼 길이 될 것입니다.” Zuker의 말이다.

이 연구에서 밝혀진 신경망 이외에도 면역신호를 뇌에 전달하는 다른 경로가 있을 수 있다고 Harvard Medical School in Boston, Massachusett의 신경과학자인 Stephen Liberles은 말한다. 이는 반대로 뇌가 면역계에 신호를 보내 염증을 조절할 수 있을 지도 불 분명하다. “우리는 이제 표면을 좀 긁은 정도라고 봅니다.” 그는 말을 이었다. “우리는 뇌가 면역계와 어떻게 연결되어 있는지 기본적인 법칙을 이해할 필요가 있습니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Giorgia Guglielmi (2024) Found: the dial in the brain that controls the immune system. Nature News 01 May 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01259-2

<원 논문>

Jin, H., Li, M., Jeong, E., Castro-Martinez, F. & Zuker, C. S, Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07469-y (2024).

급격한 스트레스는 예상되는 신체 손상에 대비하여 면역세포들을 골수로 이동시키는데. 이는 전염성 질환에 걸릴 위험이 높아지는 결과를 낳는다.

급성 또는 만성 스트레스는 백혈구세포에 영향을 주어 감염에 대항할 능력을 감소시킬 수 있다. 하지만 어떻게 뇌가 면역계와 소통하는지 알려진 바가 많지 않다. The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York의 교수인 Filip Swirski는 이런 형태의 신체 기관간 정보교환의 유형을 연구하고 있다. “큰 질문은 우리 몸의 각 기관들이 어떻게 외부환경 변화나 수면, 식사, 운동, 또는 스트레스 등 생활 속 상황변화에 반응하느냐 하는 겁니다. 우리 신체는 우리가 겪는 환경의 변화에 실질적인 적응을 해야 하니까요.” Swirski의 말이다.

2022년에 Nature에 발표된 논문에 Swirski와 그의 연구진들은 생쥐에 급격한 스트레스를 가할 경우 면역계에 심각한 변화가 유도된다는 것을 보여 주었다. 즉, B세포와 T세포 그리고 비만세포(monocyte)가 림프절을 떠나 골수로 이동한 것이다. “어떻게 이렇게 빠른 시간 안에 이렇게 급격한 변화가 생기는지 모두들 놀랐습니다.” 연구-의사이며 이 논문의 제 1 저자인 Wolfram Poller가 말했다. 이런 스트레스-유도 면역계의 변화는 감염에 대한 취약성에 영향을 주고, 그 결과 독감이나 SARS-CoV-2 감염에 대한 저항력이 감소한 것이다.

이어 Swirski의 연구팀은 이런 면역계의 물리적인 변화를 유도한 뇌의 특수한 연결망을 알아 보았다. 연구진은 스트레스와 싸움-또는-도망 반응(fight-or flight response)를 관장하는 교감신경계(Sympathetic Nervous System, SNS)에 의해 조절되는 paraventricular hypothalamus(PVH)를 알아보았다. 이 PVH구역의 특정 신경세포들을 자극 또는 불활성화시킨 결과, 이들이 백혈구들의 골수로의 이동을 조절한다는 사실을 알게 되었다. 즉, SNS에 의해 스트레스호르몬(glucocorticoid)이 분비되고 이 호르몬이 백혈구에서 골수로 유도하는 주화물질(chemokine)의 수용체인 CXCR4의 발현을 높인 결과라는 것이다. 림프조직은 면역계에서 중요한 역할을 담당하기 때문에, 생쥐의 자가면역 질환에 영향을 미쳐 스트레스가 주어지면 면역세포들이 림프절에서 이동해 나가기 때문에 염증이나 마비 등의 손상이 감소하는 것으로 나타났다. 이런 실험 결과는 정신적 스트레스가 감염성 질환에 저항하는 능력을 떨어뜨린 반면에, 자가면역 질환으로 가는 반응을 완화시킬 수도 있다는 점을 보여주었다.

또한 Swirski와 연구진은 강한 스트레스에 반응하여 백혈구의 일종인 호중구(neutrophil)가 각 조직에서 늘어나는 것을 발견했다. 호중구는 조직손상을 회복하는데 역할을 하며 따라서 이들의 분포 확대는 앞으로 예상되는 조직손상에 대비하는 셈이다. 과학자들은 교감신경계를 살펴보았고 놀랍게도 호중구의 반응에는 관여하지 않는다는 사실을 발견했다. 그 대신 스트레스에 따라 변하는 근육의 단백질인 CXCL1이 혈액내 호중구의 조절자로 밝혀졌다. 뇌에서 근육을 조절하는 운동피질 부위를 자극하거나 불활성화 시켜 호중구의 반응을 제어할 수 있었다. 이는 뇌의 특정 부위가 면역계에 연결되었음을 보여주는 첫 사례라고 할 수 있다.

“이 논문이 밝힌 것은 뇌의 자세한 경로가 면역계의 서로 다른 부분을 조절하는 데 중요하다는 것입니다.” Andrew Weil Center for Integrative Medicine at the University of Arizona at Tucson의 연구책임자이며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 Esther Sternberg의 말이다. “우리가 (상처를 입을 가능성이 많은) 싸움-또는-도망 반응이 필요한 스트레스 상황에서 면역계가 호중구가 어디에 위치해야 하는지 알려준다는 것이 얼마나 훌륭하고 놀라운 일입니까.”

스트레스가 신체의 손상에 대비하는 동안 면역반응을 완화해서 감염에 취약해지는 것이다. Swirski와 연구진은 이제 사회-경제적인 상황에 대처하면서 만성 또는 급성 스트레스를 안고 사는 사람들에게 이 발견이 제시하는 것이 무엇인지, 이들의 신체가 바이러스 감염에 준비가 되었는지 알아보고자 한다. “사회-경제적 요인이 정말 면역계에 불리하게 작용하는지 알아보기 위해 이런 관계를 알아볼 필요가 있다고 생각합니다.”고 Swirski가 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Jennifer Zieba, PhD. Psychological stress distracts the immune systems from fighting infections. TheScientist Aug 8, 2022.

<원 Reference>

W.C. Poller et al., “Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress,” Nature, Epub ahead of print, 2022.

비정상적으로 활성화된 세포내 신호를 막으면 중년 생쥐의 뼈 감소를 막을 수 있다.

사람의 뼈는 지지 역할을 하고 체내 여러 기관들을 보호하며 움직임을 가능하게 해준다. 하지만 나이가 들면 뼈는 약해지고 잘 부서지며 치료도 잘 되지 않게 된다. 이런 나이에 따른 변화는 잘 알려져 있지만 정작 이런 일이 발생하는 분자적 기전은 잘 알려져 있지 않다. 이에 연구자들은 생쥐에서 Notch 신호가 나이에 따른 뼈의 퇴화에 중요하다는 사실을 Bone Research 지에 보고하였다. 이들은 나이에 따른 뼈의 약화를 완화하는데 사용할 수 있는 신호전달의 매개분자를 밝히기도 했다.

“뼈가 늙는 것에 대한 생물학적 이해는 상대적으로 부족합니다.” Stanford University 의 발생생물학자이자 이 연구에 직접 참여하지 않았던 Charles Chan은 말을 이었다. “이 연구는 부러진 뼈를 재생하는 세포들, 즉 뼈 줄기세포들이 나이에 따라 어떻게 영향을 받는지 살펴보았기 때문에 중요합니다.”

New York University 의 정형외과 의사이자 경골생물학자인 Phillipp Leucht과 동료들은 이를 연구하기 위해 뼈 줄기세포(skeletal stem cell)와 선구세포(progenitor cells)(SSPC)에 집중했다. 이 세포들은 골수조직에 위치하며 경골발생, 유지, 그리고 회복에 중요하다. SSPC는 조골세포(osteoblast)또는 지방세포(adipocyte)로 분화할 수 있다. 이 세포들은 뼈 조직이 나이가 들수록 지방세포가 되기 쉬워지고 이는 뼈가 잘 부러지는 결과를 낳는다.

SSPC의 운명이 어떻게 결정되는지 알아보기 위해, 젊은 생쥐와 중년의 생쥐에게서 뒷다리 뼈를 얻어 single-cell RNA sequencing을 실시하여 뼈조직에 대한 유전자발현 양상을 비교했다. 예전의 결과들과 마찬가지로 뼈의 나이가 들수록 지방세포와 관련된 유전자들의 발현이 늘어나고 조골세포 유전자들은 줄어든 것으로 나타났다. 이와 함께 경골조직의 노화관련 퇴화와 Notch 신호 유전자들의 발현 증가와의 관계를 보여주었다. 이는 SSPC 세포들이 나이가 듦에 따라 이 신호가 비정상적으로 증가했음을 의미한다.

그 결과에 근거하여 연구팀은 이 Notch신호가 SSPC를 지방세포로 분화하도록 하는지 알아보았다. 이를 위해 nicastrin 유전자가 없는 생쥐를 만들었다. Nicastrin은 Notch 수용체를 잘라 Notch 신호를 활성화시키다. 따라서 이 유전자가 없으면 생쥐의 Notch신호가 차단된다. “이 생쥐는 나이가 들수록 뼈의 밀도가 높아지는 놀라운 형질을 보여주었다. - 즉, 우리가 보통 알고 있는 현상의 반대현상을 본 것이다.” Leucht의 설명이다.

이 Notch-결핍 생쥐의 전사 양상(transcriptional profile)을 보면, SSPC의 조골세포로의 분화를 유도하는 뼈 형성 유전자의 발현이 증가한 것을 발견할 수 있었다. Micro-CT를 이용해 중년에 해당하는 이 돌연변이 생쥐의 넙다리뼈(대퇴골, femur)를 찍어보면 정상 생쥐에 비해 나이에 따른 뼈의 손실이 줄어든 것을 알 수 있었다. Chan에 따르면 이 연구는 이전까지 Notch 신호가 뼈줄기세포의 노화와 연관되어 연구된 적이 거의 없었기 때문에 아주 중요하다고 한다.

비록 이 연구가 Notch신호를 제어하여 노화관련 뼈-손실을 막을 수 있음을 보여주었지만, Notch 신호를 건드리는 것은 간단하지 않다. 왜냐하면 Notch 신호는 다른 세포들의 여러 작용들과 관련되어 있기 때문이다. 보다 선택적이고 안전한 치료 표적을 발견하고자, 연구자들은 SSPC의 Notch 신호를 전달하는 분자들을 scRNA sequencing 데이터에서 찾기 시작했다. 이들이 발견한 것은 early B-cell factor-3(Ebf3)이다. Ebf3는 거의 SSPC에서만 발현되는 전사인자이기 때문에 가능성이 높았다. Notch신호가 없는 생쥐에서 Ebf3는 약하게 발현되었고, 중년이후 나이가 들수록 비정상적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이에 더해 정상 생쥐의 SSPC에Notch 리간드를 처리하면 Ebf3가 증가하였고 Notch의 억제제를 사용하면 Ebf3의 증가가 억제되었다. 즉, 이 분자가 Notch신호를 전달한다는 것을 알 수 있다.

“이제 노화관련 뼈 질환에 대한 치료에 새로운 장이 열렸습니다.” Leucht의 말이다. “골조직내 줄기세포나 선구세포에 영향을 주는 약은 아직 없습니다.”  이번 연구 결과를 치료임상으로 전환하는 것이 Leucht와 연구팀이 앞으로 해야할 중요한 목표이다. Chan은 이러한 변화가 인간 줄기세포의 노화에서도 일어난다면 아마도 중요한 발전이 될 것이라 맏는다.

Leucht은 뼈에 열정을 가진 사람으로서 이번 연구가 다른 연구자들에게도 뼈조직을 연구하는 계기가 되길 바란다고 한다. “기초과학에서 연구되는 모든 조직 중에 뼈 조직은 관심을 덜 받는 것 같아요. 하지만 뼈는 놀라운 조직입니다.” 그는 말을 이었다. “골격은 우리 몸에서 가장 중요한 조직이라고 생각해요 왜냐하면 뼈가 없으면 우린 바닥에 넙적하게 붙어 살아야 할 테니까요.”

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD, 2024, Molecular switch for bone loss. The Scientist Jan 23, 2024.

<원 기사의 REFERENCES>

1. Remark LH, et al. Loss of Notch signaling in skeletal stem cells enhances bone formation with aging. Bone Res. 2023;11(1):50.

2. Matsushita Y, et al. Skeletal stem cells for bone development and repair: Diversity matters. Curr Osteoporos Rep. 2020;18(3):189-198.

3. Nishida S, et al. Number of osteoprogenitor cells in human bone marrow markedly decreases after skeletal maturation. J Bone Miner Metab. 1999;17(3):171-177.

4. Josephson AM, et al. Age-related inflammation triggers skeletal stem/progenitor cell

dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(14):6995-7004.

비만치료제인 semaglutide는 HIV의 치료제인 antiretroviral 요법에 의한 체중증가와 지방 축적을 줄여준다.

HIV에 감염된 사람들이 최신 비만치료제의 가장 최근의 수혜자가 되었다. 이 초기 연구의 데이터들이 확인 된다면 앞으로 anti-HIV 치료제로 인한 대사이상을 조절하는 핵심약품으로 등극할 것 같다.

지난 주 Colorado Denver에서 열린 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections에서 발표된 연구에 따르면, 비만치료제 semaglutide가 HIV화자들의 체중을 줄이도록 돕고, 이 바이러스에 감염된 사람들이 일반적으로 겪는 지방 축적 증세를 완화시켰다.

HIV환자 중에 과체중과 비만들이 늘면서, 환자 당사자와 semaglutide를 공급하는 University of California San Diego Medical Center의 Daniel Lee와 같은 의사들의 흥미를 끌기 시작했다. 그의 병원에서는 대사이상이 있는 HIV환자 중 20%가 이미 이 semaglutide나 이와 같은 계열의 약품을 맞고 있다.

“대부분의 경우, 우리는 이 약품들과 관련하여 아주 좋은 경험을 갖고 있습니다.” Lee의 말이다. 그러나 현대까지 이 인기 향-비만제의 HIV 감염자들에 대한 효과를 연구하는 경우는 몇 가지에 불과 했다.

원치 않는 부작용

비록 일반적으로 비만이 늘어나는 추세이기도 하지만 HIV를 억제하는 특정 항바이러스 재제가 더 체중을 늘리고 체중관련 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.

비만약 Wegovy 또는 당뇨약 Ozempic이라는 상품명으로 팔리고 있는 semaglutide는 글루카곤-유사 펩타이드1(glucagon-like peptide)의 유사물질로 혈당을 낮추고 식욕을 조절하는 것으로 알려져있다. 과체중이나 비만인 사람들에게 작용하여 체중감소를 유도하는 것으로 잘 알려져 있다.

지난 3월 4일 the Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems에서 있었던 한 모임에서, 미국 전역의 HIV 의료진들이 HIV 치료를 받는 환자 222명에 대한 semaglutide의 임상 결과를 발표했다. 이 약은 평균 6.5 kg의 체중 감소를 유발했고 이는 본래 체중의 5.7%에 해당하는 것이었다.

지방간에 도움이 되다

항바이러스 치료는 이상 지방 축적과도 연관되어 있다. HIV환자의 약 30-40%에서 나타나는 대사이상으로 지방간(steatotic liver disease)을 들 수 있다. 말 그대로 간에 지방이 축적되는 질병이다. 병이 진행될수록 간부전과 심혈관질환이 나타날 수 있다. “HIV환자에게서 더 심한 지방간이 나타난다는 걸 알고 있죠.” University of Texas Health Science Center at Houston의 감염질환 의사인 Jorda Lake의 말이다. 하지만 현재 이에 대한 처방은 없다고 한다.

그녀와 동료들은 6개월간 매주 semaglutide를 주사하며 지방간과 관련된 대사 이상을 조사하였다. 그 결과 3월 5일에 29%의 환자가 지방간이 완치되었다. “우리는 비록 짧은 기간이지만 지방간이 놀라울 정도로 감소한 것을 보았습니다.” 학회발표에서 Lake가 한 말이다.

하지만 같은 실험에서 semaglutide를 맞은 실험대상자들의 근육 감소가 발견되었고 이는 다른 일반 투여자에서도 관찰되었다. 특히 60세 이상인 경우에 많은 영향을 받았다. Lee에 따르면 연로한 HIV환자의 경우 semaglutide관련 근육감소에 더욱 민감하며 건강관리자들의 주의를 요한다고 한다.

염증 다스리기

학회에서 있었던 또 다른 주제는 HIV환자에서 나타나는 지방비대증(lipohypertrophy)에 대한 semaglutide의 영향을 알아보는 것이었다. 복부에 지방이 쌓이는 증세는 “염증 증가와 심혈관계 질환의 위험과 연관되어 있습니다.” Medical University of South Carolina in Charlestone의 감염질환 소아과 의사인 Allison Eckard의 말이다. “우리는 최근에 몇몇 치료법을 적용해 봤지만 대부분은 별다른 효과를 보이지 못했습니다.”

초창기 임상 실험에서 Eckard와 연구진들은 HIV 환자이면서 지방비대증을 가진 환자들의 몸을 스캔하여 semaglutide가 복부지방을 줄이는데 도움이 되는 것을 본 적이 있다. 그들은 이를 지난 10월에 열린 IDWeek, a meeting of infectious-disease specialists and epidemiologists in Boston, Massachusetts에서 발표하였다. 그리고 덴버에서 열린 학회에서도 염증의 지표가 되는 C-reactive protein이 semaglutide를 맞은 환자가 맞지 않은 환자에 비해 거의 40% 감소한다는 사실을 발표하였다.

"이는 매우 중요합니다. 왜냐하면 잘 관리되고 있는 HIV환자라도 만성 염증으로 이어지기가 쉽기 때문이죠." Lee의 주장이다. 또한 그는 “염증이 증가하면 결국 심혈관계는 물론이고, 간, 신장, 뇌, 인지 기능 등 각 기관에 질환으로 발전할 수 있습니다.”라고 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Mariana Lenharo, 2024, Blockbuster odesity drug leads to better health in people with HIV. Nature News, 11 March 2024.

<원 글의references>

1. Gómez-Ayerbe, C. et al. Int. J. STD AIDS 33 , 1119–1123 (2022).

2. Bansi-Matharu L. et al. Lancet HIV 8, e711–e722 (2021).

3. Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).