생쥐의 뇌 신호가 간에서 대사질환과 관련된 지방산의 분비를 촉진한다.

비만인 사람은 마른 사람들에 비해 약 10배나 당뇨에 걸릴 확률이 높다. 그 이유를 궁금해 했던 연구자들은 그 이유를 싸움-또는-회피 반응(fight-or-flight response)을 일으키는 교감신경계에서 찾은 것이다.  이번 발견은 오랫동안 사람들이 믿었던 과식이 우리를 아프게 만든다는 속설을 생쥐에서 실험한 것이다.

이 연구는 고-지방 식사를 하면 신체 전반에 신경전달물질들의 증가를 유도하고 이에 의해 간에서의 지방질분해를 촉진하게 된다고 주장한다. 이 과정은 보통 인슐린 분비에 의해 조절되는 과정이다. 간에서 지방산의 대량 방출은 일반적으로 당뇨나 간 부전(liver failure)과 같은 건강상의 문제와 관련되어 있다.

예전의 연구자들은 비만에 따른 당뇨를 인슐린의 활성이 작동하지 않았기 때문이라고 생각했다. 즉, 위험한 지방산 분비를 멈출 수 없다는 것이다. 하지만 “억제기능의 고장”이 아니라 다른 조절작용이 있다는 사실이 최근 연구에 의해 밝혀졌다. 즉, 간이나 다른 조직의 신경전달물질이 가속페달을 강하게 밟는 격이라고 University of Graz, Austria의 생화학자인 Schweiger가 말했다. “이건 정말 생각의 전환(paradigm shift)이라고 할 수 있습니다.”

이 연구는 지난 10월 21일에 Cell Metabolism에 발표되었다.

인슐린 저항성

세계적으로 약 8억9천만명 이상이 당뇨와 다른 대사 질환의 위험 요인이라고 할 수 있는 비만에 속한다. 연구자들은 오래전부터 인슐린이 더 이상 혈당을 낮추지 못하면 병이 진행된다는 것을 알고 있었다. Rutgers University inNew Brunswick, New Jersey의 생리학자인 Christopher Buettner와 Kenichi Sakamoto 그리고 그들의 동료들은 인슐린 저항성을 좀더 자세히 알고 싶었다.

Buettner는 인슐린이 대사조절과 관련하여 뇌에서 어떤 역할을 하는지 연구하였고, 자연히 이들은 교감신경계에 눈을 돌리게 되었다. 교감신경은 신체 구석구석에 노르에프네프린(norepinephrine]과 같은 신경전달물질을 분비한다. 이들은 예전에 이미 개발된 돌연변이 생쥐(genetically modified mouse)를 이용했는데, 이 돌연변이 생쥐는 이 신경전달물질을 생산하는 효소가 결핍된 돌연변이이며, 단 이러한 결핍은 오직 팔다리와 몇몇 기관에서만 일어난 것이다. 뇌에서는 정상이어서 생명에는 지장이 없도록 한 것이다.

연구자들은 이런 돌연변이 생쥐와 정상인 생쥐에 동물성 기름이나 야자유, 또는 콩기름이 많은 음식을 먹였다. 2개월 이상 이렇게 먹이를 주면서 관찰한 결과 두 종류의 생쥐는 비슷한 양을 먹었고 비슷하게 체중이 늘었으며 비슷한 인슐린에 의한 신호전달 수준을 유지했다.

하지만 돌연변이 생쥐는 지방질의 분해가 늘지 않았고 인슐린 저항성도 생기지 않았으며 지방간이나 조직 염증의 증세도 나타나지 않았다. 반면에 정상 생쥐의 경우는 당뇨로 발전할 수 있는 인슐린 저항성이 생겼고 간의 염증과 지방간 현상을 발견할 수 있었다.

뇌에서의 신호

이런 발견은 신경전달물질이 인슐린 저항성과 다른 문제들을 키우는데 중요한 역할을 한다는 점을 말한다. Buettner의 주장이다. 그와 그의 동료들은 이 신경전달물질이 폐경기에 나타나는 인슐린 저항성과 같은 다른 상황에도 작용되는지 알아보고 있다.

“이 연구는 상당히 명확합니다.” Schweiger의 말이다. “하지만 아직 풀지 못한 수수께끼가 남았어요.” “예를 들면, 어떻게 고지방 식단이 이 신경전달물질의 폭증을 유도했는지 등이죠.” 그녀의 말이다.

그녀는 이 연구가 사람들에게 어떤 의미가 있는지 이해하기 위해서는 좀 더 연구가 필요하다고 말한다. 현재까지는 이 교감신경에서 분비되는 신경전달물질들을 차단하는 약물들이 비만인 사람들에게 유익한 효과를 갖는다는 보고는 없다. 아마도 뇌에는 영향을 주지 않으면서 특정 기관에만 작용하도록 하는 것이 필요할 가능성이 있다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Smriti Mallapaty, 2024, How does overeating lead to diabetes? A surge of Neurotransmitters. Nature News 31 Oct 2024

<원기사의 참고문헌>

1. Sakamato, K. et al. Cell Metab . https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.012 (2024).

2. Saponaro, C., Gaggini, M., Carli, F. & Gastaldelli., A. Nutrients 13, 9453–9474 (2015).

3. Sherer, T. et al. J. Biol. Chem. 287, 33061–33069 (2012).

당대사와 관련된 단 2개의 유전자를 제거한 결과 훨씬 맛있는 토마토가 되었다.

토마토의 두개 유전자를 변형시킨 결과 훨씬 달콤한 토마토를 만들 수 있었다. 이들 유전자를 제거한 결과 토마토의 포도당과 과당 함량을 일반 대량 생산되는 것들에 비해 약 30% 이상 증가시킬 수 있었고 이를 Nature 지에 발표하였다.

더 좋은 것은 이 토마토는 현재 시판되는 것들에 비해 무게가 비슷하지만 더 많은 수확을 할 수 있다는 점이다. 이번 발견은 토마토 시장에 큰 영향을 주는 것은 물론이고 식물들이 어떻게 당을 만들고 저장하는지 이해하는데 중요한 정보를 제공해준 것이라고 저자들은 설명한다.

“이 분야에 위대하고 의미 있는 연구일 뿐 아니라 그 이상입니다.”이 연구에 직접 참여하지 않은 French National Institute of Agricultural Research in Paris의 과일학자인 Christophe Rothan의 말이다. 이 연구는 “야생에 존재하는 조상종을 재배종으로 바꾸면서 잃어버렸던 다양한 유전자들을 현재의 재배종을 개선하는데 이용할 가능성을 열어준 것입니다.”라고 말을 이었다.

특별한 기원

매년 세계적으로 1억8천6백만 톤 이상의 토마토가 생산되며 이는 토마토를 세상에서 가장 유용한 작물임을 알게해준다. 다른 작물들과 마찬가지로 토마토도 작물화 되면서 인간이 좋아하는 방향으로 선택된 형질을 갖게 되었다. 예를들면 작물화된 토마토는 야생의 조상형에 비해 약 100배 크기의 토마토가 된 것이다.

하지만 이렇게 큰 크기로 자라는 데에는 대가를 치뤄야 했다. 크기가 커질수록 옛날에 집에서 키우던 토마토의 맛을 내는데 필요한 당 성분의 비중이 적어진 것이다. 슈퍼마켓의 토마토는 “물 같은 맛”이라고 베이징의 chinese Academy of Agricultural Sciences의 식물학자인 Jinzhe Zhang은 말한다. “이것들은 맛이 없어요.”

이 문제를 해결하고자 Zhang과 동료들은 작물용 개량종 토마토(Solanum lycoperisicum)와 훨씬 단맛을 가진 재래종의 유전체를 비교해 보았다. 이들은 당의 생산에 관여하는 효소(Sucrose Synthase 3)의 활성을 조절하는 단백질(SICPK27과 26)을 암호화한 2개 유전자의 발현 조절 부위에서 차이를 발견하였다. 즉, 개량종에서는 SICPK27과 26의 발현이 억제되어 있던 것이다. 여기에 착안하여 CRISPR-Cas9 유전자 편집기술을 이용하여 이 두 유전자를 불활성화 시켰는데 그 결과 일반 농사를 통해 얻은 토마토에 비해 당도가 훨씬 높은 토마토가 생산된 것을 발견하였다.

이 토마토는 소비자들을 행복하게 만들 뿐 아니라 토마토 페이스트와 같이 탈수과정이 포함된 관련 식재료를 만드는데 시간과 에너지, 돈을 아낄 수 있게 할 것이라고 University of California Davis에서 은퇴한 식물생화학자인 Ann Powell은 말했다.

이 발견은 다른 과일에도 적용될 가능성이 있다: 이 유전자는 전체 식물체에서 발견되기 때문이다. 또한 오랫동안 식물학자들이 연구에 어려움을 겪어온 당 대사과정을 알게하는 부분이 있기 때문이기도 하다고 Powell은 설명하였다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Max Kozlov, 2024, CRISPR builds a big tomato that’s actually sweet. Nature News, 13 November 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03722-6

<원 인용 논문>

1. Zhang, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08186-2 (2024).

혈액검사를 통해 알츠마이머병(또는 알츠하이머씨병, Altzheimer’s disease)과 같은 병의 진단과 치료에 도움을 줄 수 있다.

2018년 Darly Ditz 주위의 사람들은 뭔가 잘 못되었음을 감지하기 시작했다. “내 직장 동료들은 내가 뭔가 자꾸 빠뜨린다는 걸 알아 차렸죠. 컴퓨터작업을 하면서 조금씩 헷갈리고 엉뚱한 곳에 화일을 저장 한다던가 하는 일이죠.” “집사람도 집 열쇠를 엉뚱한 곳에 놓는다 던지 하는 집안일에서 감지했어요.”

나이 60이 되던 2021년에 그는 초기 알츠하이머병 진단을 받았다. 그리고 정식 진단을 받을 때 까지는 다소 어려운 과정을 거쳐야 했다. 당시 COVID-19로 인한 의료 시스템의 문제로 뇌 스켄을 받는데 몇 달이 걸린 것이다.

이런 이유 때문에 혈액검사를 통해 진단을 받고 치료를 받을 수 있게 되었다는 소식에 감사할 수 있었다. “일단 사람들이 어떤 징조를 보게되면 사실을 밝히기 위해 최선을 다한다. 쉽게 말하자면 간단하고 싼 방법으로 이게 정말 문제인지를 알 수 있게 해준다는 것이다.” 워싱턴에서 환경정책에 관련된 일을 하던 Ditz는 결국 은퇴한다.

머리를 지키자

알츠하이머병은 1906년 처음 정의되었고 그 후 수십년 뒤부터 증세를 통해 진단을 내리게 되었다. 확진을 할 수 있는 방법은 오직 사후 부검을 통해서만 가능했다. 2000대에 이르러 새로운 방법이 나왔는데, 뇌척수액에 있는 아밀로이드-베타(amyloid-beta)와 타우 단백질(tau protein)를 측정하는 방법이다. 아밀로이드-베타는 알츠하이머병 환자들의 뇌에 플라크(plaque, 침적물)를 형성하고, 타우는 신경세포내에 섬유덩어리를 만든다. 이후 Positron emission tomography(PET)를 이용한 방사선 추적을 통해 뇌속 침적물이나 세포내 섬유질을 영상화 할 수 있게 되었고 이는 2020년 처음으로 미국 FDA의 승인을 받게 된다.

하지만 이 두가지 방법 모두 심각한 문제를 갖고 있다. 뇌척수액을 얻기 위해서는 척추에 구멍을 내어 얻어야 한다. 그리고 PET의 경우는 높은 가격의 구하기도 힘든 방사선물질을 인체에 주입해야 한다. 이는 워싱턴 D.C와 같은 대도시에서도 꽤 시간이 걸리는 일이고 작은 소도시의 경우는 이런 서비스가 제공되기는 어려울 것이다.

이런 단백질들을 혈액에서 검출하는 방법이 나오면 사람들이 보다 쉽게 빠르게 진단을 받을 수 있을 것이다. 이런 진단법의 개발은 사람들에게 조금 더 일찍 진단받고 치료할 수 있는 길을 열어줄 것이다.

“알츠하이머를 혈액으로 진단한다면 정말 흥분되는 일입니다.” Brown University in Province, Rhode Island의 신경과학자이며 Brown대학의 Bustler Hospital의 Memory and Aging program을 주관하고 있는 Stephen Salloway의 말이다. Salloway에 따르면 비록 몇몇 방법은 미국의 US Centers for Medicare와 Medicaid Services가 정하는 법에 따라 실험실 검사로서의 품질보증이 이루어졌고 실제로 의사들이 사용할 수도 있지만 아직 어떤 진단법도 FDA의 승인 받지 못했다고 한다고 한다. “제 생각에는 FDA 승인이 멀지 않았다고 생각해요. 아마 12개월이내에 이루어질 것이라 확신합니다.”라고 말했다.

몇 가지 방법들이 통과될 가능성이 있다. 예를 들면 도쿄에 biotechnology회사인 Fujirebio는 연구에 활용하는 혈액속 아밀로이드-베타 측정법을 개발했다. 그리고 Massachusette의 cambridge에 위치한 Biogen, 그리고 California의 Brea에 위치한 Beckman Coulter사와 협업으로 진단에 사용할 혈액내 타우 측정법을 개발할 것이라고 발표하였다.

알츠하이머를 치료할 수 없다면 조기진단도 별 의미가 없을 것이다. 하지만 FDA는 이 질환의 초기에 사용할 수 있는 2가지 치료법을 승인한 바가 있다. 2023년에 Lecanemab을 2024년에는 Donanemab을 승인한 것이다. 둘다 단일클론 항체로 아밀로이드-베타 침적물을 줄이며 인지력 감소를 25-35% 늦출 수 있다고 한다. 비록 다른 약들이 다른 증세들을 완화시킬 수 있다고 알려지지만, 단일클론 항체를 이용한 침적물의 감소로 병의 진행을 막으려는 것은 처음이다. 그 결과 환자들은 초기 내지는 경증의 알츠하이머 증세에 머무는 기간이 길어졌다고 Salloway는 말했다. “이게 사람들이 원하는 것입니다.”라고도 했다. 하지만 이 약은 침적물을 감소시켜 작용하는 것이기에 이런 침적물이 존재한다는 것을 밝히기 전에는 처방하기 어렵다.

치매의 원인을 이해하는 것도 이 병을 치료하는데 중요하다. WHO에 따르면 치매의 약 60-70%가 알츠하이머에 기인한다고 한다. 나머지 치매는 아밀로이드 침적물이나 타우 섬유덩어리와는 무관하게 발생한다는 것이다. 기억장애에는 수면부족이나 우울증, 약물에 의한 경우가 포함된다. “그러니 단순한 인지능력 검사와 뇌구조의 형상화 만으로는 충분치 않다는 것입니다.” 스웨덴 Lund University의 신경생물학자인 Oskar Hansson의 말이다. “뇌 속에 아리로이드나 타우가 있는지 보여주는 biomarker가 필요한 것이고, 이는 혈액이나 뇌척수액 검사 또는 PET촬영을 하지 않고는 할 수 없는 일입니다.”

침적물을 찾는 방법으로 미조리주 새인트루이스에 소재한 C2N Dignostics사의 PrecivityAD가 FDA로부터 2019년에 승인을 받았고 따라서 의사들에게 제공되고 있다. 지난 2월 Hansson과 그의 동료들의 연구에 따르면 이 검사는 뇌척수액 검사와 같거나 더 나은 정확성을 보였다. 이후 많은 다른 연구자들에 의해 지난 7월에 발표된 논문에 따르면 더 개선되었다. 이 연구에서는 1차 진료 환경에서 얼마나 정확한지 알아보았다. 이는 혈액 샘플을 채취하고 일반적인 방법으로 분석되었음을 말한다. 즉, 특별히 관리되는 실험실 환경이 아니라는 것이다. “솔직히 말하자면, 보다 완벽한 방법으로 한 것과 비슷한 결과가 나온 것에 조금 놀랐어요.”  Hasson의 말이다. 이에 더해 그는 이런 검사가 가장 많이 활용될 1차 진료 기관에서 연구된 것은 아마 이 경우가 처음일 것이라고 하였다.

결과는 인상적이다. 두 가지biomarker, 아밀로이드-베타와 타우의 형태를 종합하면 90%의 정확도를 얻는다. 일차 진료기관의 의사는 인지능력 검사와 CT 촬영을 통해 약 61%의 정확도로 진단할 수 있고 치매 전문의는 73% 정도이다. 이 정도의 정확성을 보이기 위해 연구자들은 단백질들의 측정값에 기준을 정해서, 특정한 값 이하는 알츠하이머에 걸리지 않았다고 판단하고 반면 그 이상은 걸렸을 가능성이 있다고 보는 방법을 활용했다.

더 좋은 방법은 두개의 기준선을 정해 낮은 값보다 낮으면 알츠하이머일 가능성이 희박하고, 높은 기준선 보다 높으면 걸린 것으로 판단하며, 그 중간 값일 경우 다른 검사법, CSF나 PET법을 이용해 다시 검사를 받게 하는 것이다. 이렇게 두 경계선을 이용해 판단하면 예측율이 95%로 높아진다. 이런 방법을 쓰면 일부 사람들(15%)들은 의료비를 줄이고 스트레스도 덜 받게 될 것이라고 Hansson은 말한다.

다른 지표들

다른 원인에 의한 치매를 알아보는 검사법 또한 연구되고 있다. 2022년에 Rochester, Minnesota에 소재한 Mayo Clinic Laboratories에서 NFLC라고 부르는 혈액검사를 만들어 냈다. 이는 neurofilament의 작은 사슬을 측정하는 기술이다. 이 단백질은 신경이 손상되면 체액에서 늘어나는 경향이 있다. 비록 NFLC가 알츠하이머병을 나타내기도 하지만, 다른 신경질환, 예를 들면 다발성경화증(multiple screrosis)나 ALS(근위축성 측색 경화증)와 같은 다른 질환에서도 나타날 것이다. 하지만 이런 혈액검사의 존재는 CSF로만 검사하던 때에 비해 의사들이 몇몇 다른 가능성을 배제할 수 있고 치료 과정의 진전을 확인하는 방법으로 사용할 수 있을 것이다.

2023년 말에 University of Oxford, UK의 연구자들은 혈액 속에 파킨슨병과 관련된 alpha-synuclein을 검출하는 방법을 고안했다. 파킨슨병은 떨림이나 행동장애가 나타나기 몇 년전부터 시작된다. 의사들은 조기 진단이 보다 효과적인 치료로 이어질 수 있다고 생각한다. 알츠하이머의 경우도 치매가 나타나기 이전에 아밀로이드-베타나 타우 섬유덩어리가 생기기 시작할 것으로 여겨지며, 이를 조기에 진단한다면 이 병의 진행을 막을 수 있을 것이라고 본다. 치료약인 donanemab을 생산하는 Eli Lilly사나 lecanemab을 생산하는 Biogen and Esai사 모두 타우 단백질의 증가를 감지하여 미리 예측하고 치료하여 진행을 막는 실험을 진행하고 있다.

많은 전문가들이 마치 전립선 암을 진단하는데 사용되는 PSA 와 같이 확진은 아니더라도 빌병율이 높은 사람들을 상대로 선제적 검사를 하는 방향으로 검사하는 것이 효과적이라고 주장한다. APOE4유전자의 돌연변이가 알츠하이머병과 관련이 있음은 이미 알려져 있다. 이 유전자의 동형접합자인 경우 50세 이후에, 이형접합일 경우는 60세 이후에, 그리고 정상 유전자를 가진 사람들은 70세 이후에 이런 검사를 하도록 하면 효과적일 것이라고 주장한다.

<이글은 아래의 기사 일부를 번역한 것입니다.>

Neil Savage, 2024, Reading the signs of dementia. Nature Outlook 24 October 2024 (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03456-5)

<본문 references>

1. Barthélemy, N. R. et al. Nature Med. 30, 1085–1095 (2024).

2. Palmqvist, S. et al. JAMA 332, 1245–1257 (2024).

사람의 간은 약의 신진대사와 감염을 조절하는 독립적인 하루주기(일주기, circadian rhythm)를 갖는다.

사람의 건강은 하루를 주기로 변화한다. 예를 들어 아침에 맞는 백신은 저녁에 맞는 것보다 더 효과적인 면역반응을 일으킨다. 이와 비슷하게 사람들은 하루 중 특정 시간에 더 잘 감염된다.

이런 변화는 유전자의 발현을 조절하는 하루 주기가 작동하기 때문이다. 실험실 세포나 실험 동물을 이용한 실험을 보면 백신 반응이나 감염에서 중요한 역할을 하는 간세포는 이와 같은 하루 주기의 유전자 발현 양상을 보여준다. 하지만 약물 대사와 면역 관련해서는 인간에서만 볼 수 있는 면들이 있어 적절한 실험 시스템을 찾기 힘들다.

“우리는 뇌 속의 중앙 시계와는 별개로 작동하는 간 자체의 하루 주기가 있다는 사실을 알고 있습니다.” Pasteur Institute의 기생충학자인 Liliana Mancio-Silva의 말이다. “우리는 이 간의 하루 주기를 실험실에서 재현하기를 원한 거죠.”

Mancio-Silva는 Massachusetts Institute of Technology의 생의학자인 Sangeeta Bhatia와 한 팀이 되어 인간 간의 실험실 모델을 개발하였고 이를 Science Advances에 발표했다. 그들의 시스템에 있는 간세포들의 약물대사와 감염과 관련된 유전자 중에 하루 주기에 따르는 것이 있는지 알아보았다. 하루 주기를 흉내 낸 이 실험실 모델은 하루 주기성 유전자들이 사람 간 세포의 기능에 미치는 영향을 연구하는 주재료로 활용되고 약물의 개발에도 도움을 주었다.

이 새로운 시스템을 개발하기 위해 지원자들로부터 간 세포를 얻어 이를 구조적 지지역할을 하는 섬유아세포와 함께 배양을 했다. 배양조건을 조절하여 하루 주기를 관장하는 유전자인 basic helix-loop-helix구조의 muscle and brain ARNT-like protein(BMAL1)이 발현되도록 하였다. 이 유전자는 다른 유전자들의 발현을 조절하여 하루 주기가 일치하는 일군의 간세포들을 만들었고 이후 10주 동안 유지되었다.

주기성을 연구할 간세포가 만들어졌고, 연구자들은 하루 주기가 유전자 발현에 어떤 영향을 주는지 알아보았다. 이 세포들의 전사체 분석을 통해 380개 이상의 유전자가 하루 주기의 발현양상을 보였고 여기에는 대부분의 약물대사와 감염에 관계된 유전자들이 포홤되었다.

이 주기성을 띈 유전자 중 하나가 사이토크롬 (cytochrome) P450 3A4(CYP3A4)로 약물대사에 관여하는 cytochrome P450 계열의 단백질을 암호화하고 있다. 이들은 CYP3A4의 활성이 물결모양으로 변한다는 것을 발견했고, 이는 하루 중 언제인가에 따라 약물역학적(pharmacodynamics)인 특징이 다르다는 것을 암시한다.

이를 실험하기 위해 간세포에 지질 강하제인 아토바스타틴(atorvastatin) 이나 비스테로이드성 진통제인 아세트아미노펜(acetaminophen)을 처리해보았다. 이 약들은 CYP3A4에 의해 독성 유도체로 전환되기 때문에 높은 농도에서 간 독성을 갖는 것으로 알려져 있다. 실험에서도 CYP3A4가 많을수록 이 약품들의 독성이 높아지는 것을 볼 수 있었다. 이는 이 약들의 투약시간을 조절할 경우 독성을 최소화 할 수 있음을 의미한다.

“이는 지난 20년 동안 제기되어온 가설의 결과입니다.” Salk Institute for Biological Sciencies의 시간생물학자(chronobiologist)이자 이 연구에 직접 참여하지 않았던 Satchidananda Panda의 말이다. 이전에도 생쥐에서 약물대사관련 유전자들의 주기적인 발현이 보고된 적이 있다고 지적했다. “하지만 직접 사람의 간에서 cytochrome P450의 주기적인 활성 변화를 보여준 실험은 없었습니다.”

“이 연구의 새로운 점은 인간 간세포를 10주 동안이나 유지했다는 점입니다.”라고 첨언했다. 이를 통해 Mancio-Silva와 그녀의 연구진이 처음으로 인간의 약물 대사 효소들의 주기성을 발견할 수 있었다.

하지만 한 가지 문제점은 이 시스템에서는 계속 높은 포도당 농도를 유지했다는 점이라고 Panda는 지적한다. 이는 실제로 일어나는 주기적인 음식의 공급을 흉내 내지는 못한 것이다. 하지만 현재로서는 이것이 사람의 간이 갖는 하루주기를 가장 잘 보여준 것이라고도 했다.

그는 CYP3A4 외에도 약물 대사에 관여하는 유전자의 일주기를 연구하는 것이 중요하다고 강조하였다.

Mancio-Silva와 그의 연구진은 면역과 간의 감염에 일주기가 어떻게 영향을 미치는지 연구하는데 박차를 가했다. 그들은 인터페론이 하루주기성을 보이는 일군의 유전자발현을 촉진시키는 것을 알아냈다. 연구진이 간세포를 말라리아를 일으키는 Plasmodium falciparum에 노출시켰을 때 면역관련 유전자가 감소하는 시간에 더 감염이 잘되는 것을 볼 수 있었다.

이들의 발견은 Mancio-Silva에겐 놀라운 것이 아니었다. “우리는 말라리아가 하루 주기성을 갖는다는 걸 알고 있었죠. 사람의 면역성이 떨어지는 밤에 말라리아 모기가 사람을 물어 병을 옮긴다는 사실을 말이죠.” 그녀의 설명이다.

이 발견은 항-말라리아제를 투여하는 지에 대한 정보를 제공할 뿐 아니라 실험 생물학자들이 간에 대한 연구를 하는데 있어 시간의 변수를 염두에 두어야 한다는 점을 강조한 것이다. “이런 연구는 간 연구 모델이 사람의 간을 실제로 믿을 만하게 재현하고 있다는 믿음을 주는 것이죠.”라고 Mancio-Silva는 말했다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Sneha Khedkar, 2024, Why timing matters when taking medicines. The Scientist Oct. 10, 2024

<원 기사의 참고문헌>

1. Long JE, et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial. Vaccine. 2016;34(24):2679-2685.

2. Tognini P, et al. Circadian coordination of antimicrobial responses. Cell Host Microbe. 2017;22(2):185-192.

3. Tahara Y, Shibata S. Circadian rhythms of liver physiology and disease: Experimental and clinical evidence. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(4):217-226.

4. March S, et al. Autonomous circadian rhythms in the human hepatocyte regulate hepatic drug metabolism and inflammatory responses. Sci Adv. 2024;10(17):eadm9281.

5. Waring RH. Cytochrome P450: Genotype to phenotype. Xenobiotica. 2020;50(1):9-18.

6. Rijo-Ferreira and Takahashi Genome Medicine (2019) 11:82 https://doi.org/10.1186/s13073-019-0704-0

수혈은 이미 1600년대에 시작되었지만 불행하게도 ABO식 혈액형이 발견된 것은 한참 뒤인 1901년의 일이다. 이후 수 십년간의 연구에도 불구하고 과학자들은 왜 이런 혈액형이 존재하는지 알아내지 못하고 있다. (1)

“사실 ABO식 혈액형에 따라 각종 질병에 미치는 다양한 영향이 알려지고 있습니다.” University of Edinburgh의 말라리아 연구자인 Alex Rowe의 말이다. 예를 들면, Rowe와 동료들은 O형 혈액형인 사람은 말라리아에 걸렸을 때 감염된 혈구들이 정상 적혈구들과 (rosettes이라고 부르는) 덩어리 지는 현상이 적게 일어나기 때문에 중증 증세가 덜 생긴다는 것을 밝혔다. 이 덩어리는 가는 혈관을 막고 기관손상을 유발한다. (2)

하지만 Rowe는 말라리아가 진화를 주도했다고 생각하진 않는다. 약간 논쟁의 여지는 있지만 학자들은 심각한 말라리아를 일으키는 Plasmodium falciparum은 약 10,000년 전에 고릴라에서 인간으로 옮겨졌으나(3), ABO식 혈액형은 무려 20,000,000년 전에 진화한 것으로 여겨지기 때문이다(4).

혈액형과 질병 감염의 관계는 말라리아에 국한된 것이 아니다. ABO식 혈액형은 적혈구에서만 발견되는 것이 아니라 백혈구 그리고 소화관을 내벽을 둘러싼 상피세포를 포함하여 대부분의 상피세포에서도 발견된다. 사실 ABO식 혈액형은 적혈구 감염병 뿐 아니라 콜레라, 결핵, 간염바이러스, 그리고 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)와 같은 비-적혈구성 전염병의 감염에도 영향을 미친다.

“백만년전 몇몇 감염병이 인간의 조상에 진화적 선택의 압력으로 작용하여 ABO 혈액형의 진화에 관여했을 것이다.” Rowe의 말이다. 하지만 최근까지도 어떤 질병들이 진화적 압력으로 작용 했을지는 알려지지 않고 있다.

2021년 Abegaz에 의해 발표된 논문(5)에 따르면 ABO식 혈액형에 따라 몇몇 중요한 질병들의 발병률이 다르게 나타나는데 그 결과를 몇 가지 소개하면 다음과 같다.

AB형의 경우 인지장애가 나타날 확률이 지역, 연령, 성, 인종에 상관없이 높게 나타난다(1:1.82). 또한 이런 인지장애가 나타나는 경우 고혈압, 비만, 심혈관계 질환, 그리고 당뇨의 확률도 높아진다. 혈액형이 O인 경우, 콜레라, 흑사병, 결핵, 볼거리에 걸릴 확률이 높고 출혈시 혈액손실이 많다. 이는 O형의 혈액에 von Willebrand factor, vWF)의 농도가 25% 낮은 것이 원인인 듯하다. 반면에 vWF의 농도가 낮으면 치매나 인지장애에 걸릭 확률이 떨어지기 때문에 실제로 O형인 사람에게 낮게 나타난다. A형인 경우는 천연두, 녹농균(Pseudomonase aeruginosa) 감염의 확률이 높다. B형의 경우는 임질(gonorrhea), 결핵, 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 대장균, 살모넬라 감염에 잘 걸리고 일부 전염병에 대한 치명률이 높게 나타난다. AB형의 경우는 천연두, 대장균, 그리고 살모넬라균의 감염률이 높다.

위, 난소, 침샘, 자궁, 요도, 대장 에서 나타나는 암은 A형인 사람이 O형에 비해 높게 나타난다. 여러 연구에서 허혈성 심장질환이나 동맥경화증 관련질환은 비O형(A,B,AB형)이 O형에 비해 높게 나타난다. 최근에 있었던 COVID-19의 심혈관계 합병증도 O형에서 적게 나타났던 것으로 알려졌다. 

<references>

1. Hannah Thomasy, Why do people have different blood types? TSDigest October 2024, Issue1.

2. Rowe JA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(44):17471-17476.

3. Sharp PM, et al. Annu Rev Microbiol. 2020;74:39-63.

4. Ségurel L, et al. Proc Natl Acad Sci. 2012;109(45):18493-18498.

5. Abegaz SB. Biomed Res Int. 2021;2021:6629060.

도파민(Dopamine)은 이해하기 어려운 분자이다. 나쁜 습관을 유발하기도 하지만 다른 한편으로는 살아가는데 꼭 필요한 행동들을 유도하는 중요한 역할을 한다.

도파민(Dopamine)은 흔히 욕을 좀 먹는다: 연구자들이 중독, 폭식, 강박증세 등에서의 기능에 집중 연구하기 때문이다. Stanford University의 정신과 의사인 Anna Lembke은 도파민을 인터넷과 소셜미디어의 과용의 원인이라고 주장한다. 즉, “젊은 세대에겐 스마트폰이 현대판-주사기이며, 젊은 인터넷 세대에게 디지털 도파민을 주입하는 셈입니다.”

Northwestern University의 산경과학자인 Talia Lerner는 도파민은 다양한 면이 있는 분자라고 한다. 이 얘기는 신호를 보내고 받는 신경세포의 종류에 따라 다른 의미, 다른 목적으로 사용될 수 있다는 것이다. 사실 도파민은 여러 건강하고 긍정적인 행동, 예컨데 학습, 사회적 유대관계(이성 간이나 부모자식 간의 관계를 포함), 운동 등에서 중요한 역할을 담당한다. 아래의 글은 도파민의 긍정적인 면을 부각시킨 글이다.

도파민 해독 유행에 “아니오”라고 말해야 한다고 연구자들은 경고한다.(Topic No. 098)

최근 도파민을 악마화 시킨 결과 일부 전문가 들 조차 “도파민 해독”을 권장하는 경우가 있다. 여러 가지 다른 방법이 제시되지만 대부분 먹기, 말하기, 소셜미디아 사용을 제한해서 일시적으로 도파민 수치를 낮추고 재설정하려는 부분이 있다. 하지만 연구자들은 이렇게 작동하지는 않는다고 입을 모은다: 도파민 회로는 복잡하고 다양해서 하나의 조절 장치에 의해 뇌 속 도파민 수준이 조절되는 것이 아니다.

“도파민성 신경(dopaminenergic neuron)은 아주 다양한 형태와 크기를 갖는다; 어떤 도파민성 신경은 다른 신경전달물질을 분비하기도 한다. 일부 집단은 전혀 다른 행태를 보여주며; 전통적으로 도파민은 보상을 위해 더 열심히 일하도록 장려하는 것으로 알려져 있다. 하지만 일부 도파민성 뉴런이 nucleus accumbens(보상회로의 일부)의 다른 곳에 접합을 이루고 있어 반대의 효과를 내는 경우를 볼 수 있었다.”라고 University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland는 말했다.

도파민성 신경은 우울증과 싸우는 역할을 한다.

많은 항우울증 제재가 세로토닌(serotonin)이나 노르에피네프린(norepinephrine)을 주요 목표물로 삼는데 반하여 일부 연구자들은 도파민 경로가 우울증 증세를 극복하는데 중요한 역할을 한다고 주장한다. 아직 기전이 알려지지는 않았지만 연구자들에 따르면 치료에 둔감한 일부 환자들은 하루 잠을 안자는 것이 속성 항우울제의 역할을 하는 것을 보여 주었다.  Northwest University의 신경생물학자인 Yevgenia Kozorovitskiy는 생쥐에서 수면 방해에 의한 우울증 완화효과는 medial prefrontal cortex에 도파민의 방출과 관계 있다는 것을 보여 주었다. 이 연구는 새로운 형태의 항우울제의 표적이 될 수도 있는 뇌 부위를 보여준 것이다.

사랑꾼 설치류가 유대관계에서 도파민의 역할을 연구하는데 도움을 주었다.

대부분의 실험에 사용되는 작은 동물 모델들은 강한 유대관계를 갖지는 않는다. 그래서 연구자들은 동물들의 사랑을 연구하기 위해서는 창의적인 방법을 찾아야 한다. 다행스럽게도 일부일처제의 들쥐(monogamous prairie voles; Topic No. 01)가 이런 유대관계를 연구하는데 좋은 실험동물임이 알려졌다. University of Colorado Boulder의 신경생물학자인 Zoe Donaldson는 도파민이 이 들쥐의 유대관계에 중요한 역할을 할 것임을 발견했다: 즉, 이 들쥐를 파트너와 계속 만나게 하면, 이들의 nucleus accumbens에 도파민이 방출되었다. 하지만 일단 유대관계가 끊어지면 이 도파민 변화양상에 반영되어 다시 헤어졌던 짝을 만나도 도파민 방출이 일어나지 않게 된다.

물을 마시면 보상을 느끼는 것은 도파민 덕분이다.

갈증을 느낄 때 물을 마시면 괘감을 느낀다. 이는 다소 이상한 것으로, 물을 마시고 실제로 우리 몸에 흡수되고 혈액으로 포함되어 삼투농도를 조절하는 데는 몇 분의 시간차가 있기 때문이다. “포만감 또는 수분 재충전이라는 개념과 보상감을 느끼는 것은 별개죠.”라고 California Institute of Technology의 생물학자이자 신체내부 불균형을 감지하고 이에 대한 수정행동이 어떻게 유발되는지 연구하는 Yuki Oka는 설명한다. 대신 생쥐의 연구에서 물 마시기가 뇌 속 보상회로의 일부인 nucleus accumbens에서의 도파민 방출을 유도한다는 것을 밝혔다.

다른 신경전달물질이나 신경조절물질들과 마찬가지로 도파민은 뇌의 다른 부위에서는 다른 역할들을 수행한다. 이것이 어떻게 마음상태, 인지능력, 그리고 행동에 어떤 영향을 주는지 알아 갈수록 과학자들이 이 도파민성 신호를 유익한 방향으로 끌어갈 수 있는 기술들을 개발하는데 도움이 될 것임이 분명하다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Hannah Thomasy, PhD., A deep dive into dopamine: detox, depression, and beyond. The Scientist Sep 25, 2024.

<원 기사references>

1. Wise RA, Robble MA. Dopamine and addiction. Annu Rev Psychol. 2020;71:79-106.

2. Yu Y, et al. A literature review of dopamine in binge eating. J Eat Disord. 2022;10(1):11.

3. Seiler JL, et al. Dopamine signaling in the dorsomedial striatum promotes compulsive behavior. Curr Biol. 2022;32(5):1175-1188.e5.

4. Jeong H, et al. Mesolimbic dopamine release conveys causal associations. Science. 2022;378(6626):eabq6740.

5. Pierce AF, et al. Nucleus accumbens dopamine release reflects the selective nature of pair bonds. Curr Biol. 2024;34(3):519-530.e5.

6. Atzil S, et al. Dopamine in the medial amygdala network mediates human bonding. Proc Natl

Acad Sci. 2017;114(9):2361-2366.

7. Joshua M, et al. The dynamics of dopamine in control of motor behavior. Curr Opin Neurobiol. 2009;19(6):615-620.

명약(wonder drug)이란 무엇인가?

명약은 크게 두가지 경우가 있을 것 같다. 하나는 특정 질병에 대한 놀라운 치료효과를 보이는 경우이다. 말하자면 제1형 당뇨에 인슐린이나 폐렴에 항생제가 명약에 해당할 것이다. 또 다른 경우는 여러 가지 상황에 좋은 효력을 보이는 약일 것이다: 한 예로 아스피린은 진통 효과와 함께 심혈관계 질환을 예방하고 심지어는 암도 막아주기 때문이다.

과연 메트포민(metformin)이 명약의 반열에 오를 수 있을까? 메트포린은 제2형 당뇨약으로 식사와 운동을 함께하면서 10세 이상인 환자들에게 사용하도록 미국 FDA의 승인을 받았다. 근래에 이르러 이 약이 노화를 비롯한 각종 질환에 치료제나 예방제로 주목받기 시작하고 있다. 만약 이게 모두 사실이라면 명약이라는 말 조차 모자랄 지경이다.

메트포민이란?

메트포민의 역사는 100여년 전으로 올라간다. 유럽에서는 약초 Galega officinalis를 소화장애, 비뇨계 질환 등에 사용해 왔다. 1918년 과학자들은 이 Galega 내 유효성분 구아니딘(guanidine)을 분리하여 혈당을 낮추는데 사용할 수 있었다. 구아니딘을 함유한 메트포민, 펜포민(phenformin)은 당뇨치료제로 활용되었다. 그러나 이 후 펜포민의 심각한 부작용과 인슐린의 발견으로 이들의 사용은 급감했다.

수 십년뒤 메트포민은 1950년대에 다시 유럽에서 당뇨치료제로 승인을 받으며 재사용되기 시작했다. 미국에서는 1955년이 되어서야 FDA의 승인을 받아 사용되었는데 그 이후로 식이요법이나 운동만으로 조절이 어려운 당뇨 환자에게 가장 많이 처방되는 약으로 등극한다.

메트포민의 긍정적인 효능은 당뇨를 훨씬 넘어서고 있다.

지난 수십년 동안 우리는 메트포민이 단순히 혈당조절의 효과만 있는 것이 아니라는 것을 알게되었다. 심혈관계 질환에도 도움이 되며 이를 통해 심혈관계 질환에 의한 사망률 감소를 유도한다. 그리고 경우 따라 당뇨환자들의 체중감소에 도움을 주었다. 메트포민은 당뇨병 환자가 아닌 사람들에게도 도움을 주었으며 의사들은 이 약을 원래의 용도 외에도 아래와 같은 증세에 처방 해주기 시작한지 오래되었다.

• 당뇨전 증세: 당뇨로 넘어가기 전단계(포도당내성)에 해당하는 높은 혈당의 사람들에게 처방하면 당뇨의 발병을 늦추고 잘하면 예방할 수도 있다.

• 임신 당뇨: 임신 중에 생기는 고혈당 증세를 출산 후 정상으로 돌리는데 효과가 있다. 메트포민은 임신 중에도 혈당을 조절하는데 도움을 준다.

• 다낭성 난소 증후군(polycystic Ovary Syndrome, PCOS): 대개 젊은 여성에서 볼 수 있는 난소에 낭포가 형성되는 질환이다. 월경주기가 불규칙하고 임신에도 문제가 된다. 이들에 대한 임상 실험결과는 복잡하지만 많은 의사들이 메트포민을 처방하여 월경주기, 생식능력, 혈당까지 개선하는데 사용하고 있다.

• 향정신성약물에 의한 체중증가: 향정신성 약품중 조현병과 같은 정신질환에 사용되는 약품들은 강력한 효과와 함께 일반적으로 체중이 증가하는 부작용이 있다. 메트포린은 이런 부작용을 줄여준다.

• 제2형 당뇨환자에서 암발생율을 줄인다: 여기에는 유방암, 대장암, 전립선암 등이 포함된다.

• 치매와 뇌졸중의 확률을 줄인다: 일부 연구 결과에 따르면 당뇨환자들 중에 이 약을 먹는 사람들은 인지능력 감퇴가 덜 일어나고 치매의 확률이 줄어든다고 한다.

• 노화를 늦추고 노화관련 질환을 막으며 수명을 늘린다: 예비 연구들을 통해 메트포민은 실제로 노호를 늦추고 수명을 늘린다고 한다. 이는 아마도 인슐린에 대한 반응성을 높이고 항산화효과, 그리고 혈관건강을 개선하여 작용하는 것으로 보인다.

이런 연구의 결과들은 주로 당뇨병 환자이거나 당뇨 전단계인 사람들에게서 실험된 결과이기에 정상인들에서도 이런 효과가 있을지는 분명치 않다.

부작용은 없을까?

안전면에서 메트포민은 상당히 괜찮다. 부작용으로는 메시꺼움, 소화불량, 또는 설사 등이 있으나 비교적 경증이다. 드물긴 하지만, 심각한 경우에는 lactic acidosis라는 젖산이 혈액에 누적되었을 때 나타나는 알레르기 반응이 포함된다. 신장 질환이 있는 경우 이럴 확률이 높기때문에 이런 사람들에겐 처방을 하지 않는다.

기본적인 사실들

현재 당뇨관련 치료 가이드라인에 메트포민은 2형 당뇨 환자에게 가장 처음 사용되는 약 중 하나다. 비교적 가격이 싸고 부작용도 잘 이해되고 있기 때문이다.

만약 당신이 당뇨이고 메트포민을 복용해야 한다면 단순히 혈당을 떨어뜨리는 것 외에도 여러 혜택을 받을 수 있다. 당뇨가 없다면? 질병을 예방하거나 치료하는 역할이나 노화를 늦추고 수명을 연장 할 것이라는 건 덜 확실하다.

연구결과들은 믿을 만 하지만 당뇨가 없는 일반인들에게 확대 사용하기 위해선 더 확실한 증거들이 필요할 것 같다. 하지만 오래된 약들의 새로운 목표설정(repurpose)을 원하는 의사들에겐 메트포민이 좋은 시작 점이 될 것 같다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Robert H. Shmerling, MD. 2024, Is metformin wonder drug? Harvard Health Publishing

<참고문헌>

Foretz M, Guigas B, Viollet B (2023) Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinol. 19: 460-476 (https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4)

Lv Z and Guo Y (2020) Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front. Endocrinol. 11:191. doi: 10.3389/fendo.2020.00191

Yang Y, et al., (2024) Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell online September 12, 2024.

혹독한 경험과 후성유전학적 전달

1. 스트레스, 시상하부-뇌하수체-부신 축, 스트레스 호르몬 수용체

스트레스와 관련된 후성유전학적 연구는 아마도 극진한 어미의 보살핌이 코르티솔 수용체(glucocorticoid receptor, GR)의 유전자 조절부위에 후성유전학적 변형을 일으키고, 그 결과 코르티솔(cortisol = glucocorticoid = stress hormone)의 작용에 영향을 준다는 것을 보고한 논문일 것이다(1). 어미의 보살핌의 정도가 해마부위(Hippocampus)의 GR 유전자 조절부위의 메틸화를 조절한다. 이 부위의 메틸화는 GR의 발현을 억제하는데 출생시에는 메틸기가 붙어있지 않지만 출생직후부터 메틸화가 일어난다. 어린 시절 충분한 보살핌을 받은 새끼들의 경우 이 메틸기가 점점 없어지는 것을 볼 수 있는데, 즉 어미의 존재와 접촉이 메틸기를 제거한 것이다. 그 결과 GR의 발현이 증가하며, 그 개체는 다른 보살핌을 잘 받지 못한 개체에 비해 스트레스에 잘 견디는 것으로 나타났다. 어미의 보살핌을 받지 못한 쥐에서 볼 수 있는 증세는 사람의 경우에도 외상후 증후군(PTSD: post- traumatic stress disorder)에서도 볼 수 있다. 이 특정한 위치의 후성유전학적 변형은 이후 특정한 성장 시기에 재설정이 가능하다고 한다.

GR은 심혈관계 기능, 스트레스 반응 조절, 면역, 신진대사, 생식과 발생 등에서 중요한 역할을 한다. GR의 변화는 코르티솔의 농도 변화와 함께 트라우마나 스트레스에 관한 연구에서 가장 많이 연구되고 있는 변수이다. 이는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 장기적인 영향을 미쳐 다른 호르몬에도 영향을 준다. 만성적인 스트레스에 노출된 남녀는 모두 코르티코스테론(사람의 경우 알도스테론 등으로 가는 중간 산물, 생쥐 등 다른 동물에서는 스트레스호르몬으로 작용)의 농도가 낮아지는데, 여성의 경우는 유년기에는 옥시토신은 증가, 성인일때는 프로락틴이 증가하는 양상을 보인다(2).

GR의 경우 해마부위에서 감소하는 것을 볼 수 있다. 이는 HPA 축의 높은 활성과 관계가 있으며 사람에서 자살, 조현병, 또는 기분장애와 관련된다. 태아기 스트레스의 영향은 이어진 3대에 걸쳐 모계 쪽으로 민감해진 HPA축, 불안, 회피행동으로 나타난다는 연구결과가 있다(3). 암컷의 뇌에서 전전두엽과 해마부위의 신경밀도가 감소하고 또한 신경가소성, 신경 성숙, 분지에 영향을 주는 유전자의 발현에 변화가 발생한 것을 알 수 있었다. Bohacek 등(4)에 따르면 태아기 트라우마를 겪은 수컷에서는 시냅스 가소성, 신경신호 전달 그리고 장기기억에 손상이 오는 것으로 보고하였다. 이와 비슷하게 자살한 사람들의 사후 부검을 통해 해마부위의 GR 유전자 부위의 과메틸화 그리고 이에 따른 GR의 발현감소가 발견되었고 이는 성인이 되어서도 비슷한 현상이 유지된다는 것을 보여준 것이다(5). 어린시절 학대 받은 여아는 HPA가 민감해지고 해마부위의 축소되는 것으로 나타났다(6). 임신 3기에 우울증과 불안 증세를 경험한 엄마들의 탯줄 혈액을 조사해보면 GR 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 보여주었고 그 아이는 생후 3달이 지나 조사한 결과 침속에 코르티솔의 농도가 높게 나타났다(7).

생쥐연구에서 RNA분자가 특정 냄새에 대한 두려움을 다음 세대에게 전달해주는 것으로 보고된 바 있다(8). 즉, 훈련이 된 수컷 F0세대에서 얻은 RNA분자를 다른 수정란에 주입하면 특정한 냄새에 대해 신경반응과 신경해부학적 증가를 전달하는 것으로 보고되었다(9). Gapp 등은(10) 이런 외상 증후가 2 종류의 RNA에 의해 전달된다는 것을 보여주었다. 하나는 long noncoding RNA(lnRNA)로 이를 수정란에 주입하면 과식, 인슐린 민감성, 성인기 위험요소의 증가가 나타난다. 다른 하는 small RNA로 이는 우울증세와 과체중의 위험을 높인다.

지금까지 설명한 연구들은 사실 세대간 유전을 직접 연구한 것은 아니다. 하지만 여기 소개된 내용은 세대간 전달과 깊은 관계가 있는 일반적인 현상들을 다룬 것이다.

2. 전쟁과 기근

인간의 세대간 후성유전학적 전달은 2차 대전 말기인 1944/45년에 있었던 네덜란드에서의 집단기근을 통해 처음 알려지기 시작했다. Hunger Winter(배고픈 겨울)라고 부르는 이 시기에 임신 초기 자궁에서 심한 기근에 시달린 태아들은 자라서 심장병에 걸릴 확률이 높다고 알려졌다. 또한 젊은 시절에 혈압도 높았고 조현병 발병률도 높았다. 다만 이것이 정말 다음 세대로 형질이 전달 된 것인지는 불분명했다. 당시 태아였던 아이들이 몸속에는 이미 생식세포들이 존재하고 있었기 때문이다. 즉, 유전이 된 것인지 아니면 조모의 몸 속에서 세포로 존재하던 증손이 스트레스를 받는 그때 같이 영향을 받았다가 한참 뒤에 나타난 것이지 알 수 없다는 것이다. 하지만 기근을 경험한 할아버지의 손자는 할머니와 손녀의 경우에 비해 사망률이 더 높게 나타났다. 즉, 정자의 경우는 전달이 되었다는 얘기고 이는 성별 따른 차이를 보여준다. 이와 비슷하게 독일군에 의해 자행된 레닌그라드 포위작전 시기에 태아나 어린 나이에 기근을 겪었던 사람들도 고혈압 확률이 높게 나타나고 텔로미어의 길이가 짧아진 것이 알려졌다(11).

Lumey의 리뷰논문에 따르면 태아기에 겪은 기근과 다 자란 후 신체의 크기는 당뇨나 조현병과 함께 관계가 있다고 한다. 반면, 조부나 조모가 천천히 자라는 시기(약 9 세)에 영양상태가 나쁜 경우에는 그들의 손주 때에는 도리어 지적 건강 점수가 높게 나타났다(12). 이렇게 트라우마나 스트레스를 받는 시기가 그 영향에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

Rachel Yehuda와 동료들은 홀로코스트를 경험했던 사람들을 대상으로 트라우마의 영향을 연구했다(13). 그녀의 연구는 주로 세대간 전달에 집중되어 있었다. 예를 들면, 홀로코스트(the Holocaust) 생존자들의 자손은 PTSD와 다른 정신질환의 발병률이 대조군에 비해 높았다는 사실을 보고하였다. 자손들은 그런 트라우마를 겪은 적이 없는 사람들이다. 다른 연구에서도 홀로코스트 생존자의 손주들에서 비슷한 결과를 얻었으며 이런 결과와 연관하여 코르티솔에 관계된 유전자에 과메틸화가 일어난 것을 알 수 있었다(14). 또한 모계(부계는 아님) PTSD는 자손의 민감한 코르티솔 반응과 관계가 있다는 보고도 있다(15). Kertes 등(16)은 모계의 만성 스트레스와 전쟁의 트라우마는 자손의 HPA 축을 조절하는 중요 유전자(FKBP5, NR3C1, CRHBP and CRH)의 메틸화에 영향을 미친다고 보고하였다.

홀로코스트의 경우 이런 영향은 단순히 행동의 전달(이 것도 후성유전학 표식을 남길 수 있다)로 설명할 수 있다. 자연계에서는 사회적인 전달(social transmission)과 후성유전학적 전달이 상호 강화시킬 가능성이 크다. 특히 사람에서는 사회적 전달을 배제시키기기가 어렵다. 예를 들어 홀로코스트 생존자의 자손이라면 이들이 직접 그런 경험을 하지는 않았지만 트라우마를 겪고 여기에 영향을 받은 사람들과 같이 산다는 것 만으로도 큰 영향을 줄 수 있다. 이를 겪은 세대가 가진 죄책감이나 지나친 정체성 등이 문제가 될 수 있다. 그 외에도 PTSD는 여러 방향으로 나타날 수 있고 이들이나 그들이 속한 사회에서 키워진 사람들은 크고 작게 영향을 받지 않을 수 없다는 것이다. 이는 우리나라에서도 혹독한 시기를 경험한 세대가 다음 세대에게 얼마나 영향을 미칠 수 있는지 살펴보면 잘 알 수 있을 것이다.

한편 이와는 달리 메타분석을 통한 van IJzendoorn 등(17)의 연구에 따르면 홀로코스트 생존자들의 다음 세대들은 정신적 건강과 관련하여 진단을 받는 부분을 제외하면, 2차 트라우마의 징후를 발견할 수 없었다고 한다. 이와 관련하여 Gapp 등(18)의 생쥐 연구에서는 어미와 분리하는 것이 더 좋은 결과를 주는 경우가 있다. 스트레스를 받은 어미 생쥐로부터 초기에 분리된 수컷 생쥐(암컷은 아님)의 경우 행동의 유연성이나 목표-지향적 행동 점수에서 높은 점수를 받았다. 이런 변화는 미네랄로코르티코이드(알도스테론; 사람의 경우 우울증과 관련이 있다.) 수용체 유전자 근처의 히스톤의 변형을 수반한다. 저자들의 생각은 초기에 트라우마는 좋고 나쁨을 따지기 어렵고 보다 상황에 따른다고 본다. 이 경우 어미로부터의 분리는 적응 반응을 강화시켜 성체가 되었을 때 어려움에 잘 대처하게 된 것이라고 볼 수 있다.

이와 비슷하게 이스라엘에서 이루어진 연구는 홀로코스트의 다음 세대들이 더 내성이 커서 정신질환의 발병률이 적은 것으로 나타났다(19). 이와 비슷한 양상이 홀로코스트 생존자들의 손주들에게서도 발견되었다.

3. 후성유전적 변형의 세대간 유전

생쥐를 이용한 냄새실험에서(20) acetophenone의 냄새와 함께 전기 쇼크를 가하면 결국 이 냄새에 민감하게 반응하게 된다. 그런데 놀랍게도 이런 과민반응이 다음 세대에서도 발견되었다. 이때 이들의 정자를 얻어 메틸화정도를 비교해 봤더니 이 acetophenone의 화학적 수용기인 M71 유전자에 메틸기가 없어진 것을 발견할 수 있고 이는 이 수용체의 발현이 증가하는 결과를 보여주었다. 이는 acetophenone에 대한 후각 망울(olfactory bulb)과 이에 따른 반응 뇌부위의 확대로 이어졌다. 대조군으로 이 냄새에 노출 되었지만 전기쇼크를 병행하지 않았던 생쥐에서는 이런 현상을 볼 수 없었다.

이에 대한 사회적 전달의 가능성을 배제하기 위해 교차-양육(트라우마를 겪은 수컷의 자손을 다른 부모에 의해 키워지도록 함)과 인공수정(트라우마 생쥐의 정자로 정상 생쥐 암컷을 수정시킴)을 실시하였다. 이 결과 앞에와 마찬가지로 이 냄새에 과민화된 생쥐의 자손이 이 냄새에 반응하는 부위가 확대되는 것으로 나타났다. 이와 함께 연구자들은 이런 변화가 다시 회복될 수도 있음을 보여주었다. 즉, 같은 냄새를 경험 시키면서 나쁜 자극은 주지 않는 실험을 반복하면 후성유전학적 특징들이 없어지고 뇌 부위의 변화도 없어지는 것을 볼 수 있었다. 또 다른 연구에서는 환경적인 치유에 중점을 두어 운동을 많이 하는 좋은 환경을 만들어 주면 시냅스의 가소성이나 학습능력, 기억력 등이 향상되는 것을 알 수 있었다(21). 이 연구에서 새로운 microRNA의 관련성을 볼 수 있었으나 이는 오직 세대간 전달에 국한된 것이었다.

4. 이별의 충격

어미로 부터의 분리 또는 이별의 충격(트라우마)이 세대간 후성유전학적 전달(TEI)에 미치는 영향을 알아보았다. 반복적으로 불규칙하게 어미로부터 수컷 자식을 떼어 놓으면, 어미는 스트레스를 받고 결과적으로 자식의 존재를 무시하게 된다. 이후 수컷 새끼는 사람의 우울증과 비슷한 행동을 보이며 성체가 되었을 때 강박증세를 보일 확률이 높아진다. Mansuy와 그녀의 연구팀은 이 트라우마를 겪은 수컷 생쥐의 정자로부터 ncRNA를 분리하였고, 이 ncRNA(비암호화 RNA; 단백질 유전자가 아님)를 경험하지 않은 생쥐의 부모로부터 나온 수정란에 주입하면 트라우마를 겪은 생쥐의 자손과 비슷한 행동양상을 보여주었다. 이는 최초로 ncRNA를 주사하여 행동이 유전될 수 있음을 것을 보여준 논문이다. 이는 또한 트라우마를 겪은 수컷 생쥐를 정상 암컷 생쥐와 교미 시킨 뒤 따로 분리하는 방법으로 사회적인 전달이 이루어지지 않았음을 입증하였다.

이 연구에서도 교차실험을 시행하였는데, 비슷한 결과를 얻었다. 결론적으로 트라우마에 의한 형질은 그 후대에도 나타났고, 어떤 경우는 5세대까지 전달되는 것으로 나타났다. 물론 사회적인 전달 또한 중요한 역할을 한다는 것은 사실이다. 하지만 여기서는 TEI에 관한 것 만을 다루고자 한다. 이를 연구한 결과 Rodgers 등은(22) 부모세대의 스트레스를 전달하는데 관여하는 microRNA를 9가지 분리할 수 있었고 이들을 수정난에 주사함으로써 특정 스트레스 형질을 전달 할 수 있었다.

Isabelle Mansuy와 그녀의 연구팀은 파키스탄의 고아들을 상대로 연구한 결과, 이들의 혈액에는 특정 miRNA(특히 miR-16과 miR-375)가 많다는 것을 발견하였다. 이는 어릴 적에 부모를 잃은 남성(18-25세)의 정자에서도 발견되는 miRNA이다(23).

Van Steenwyk 등은(24) 트라우마를 거친 생쥐의 행동적, 대사적 후성유전적 형질은(우울증 등) 3대까지 전달되며, 혈당조절 장애, 위험-감수 행동은 4세대까지 전달된다는 것을 밝혔다.

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즐거움을 주는 활동을 일시적으로 멀리하는 유행은 “도파민 (dopamine)” 재설정에 도움이 안되며 이 분자가 갖는 기능과도 부합하지 않는다고 한다.

2010년대 말부터 유행했던 도파민 디톡스(detox, 해독)이나 굶기(fasting)는 합리적인 잘 살기의 한 방법으로 소개되어 왔다. 도파민 디톡스의 정확한 정의는 언제나 가변적이었다. “The Definitive Guide to Dopamine Fasting 2.0,”의 저자인 심리학자 Cameron Sepah와 같은 다른 학자들은 이는 실제로 도파민을 낮추는 것은 아니라는 입장을 고수하며 단지 강박(장애)행동(compulsive behavior)을 줄이기 위한 인지행동 치료기법에 대한 별칭이라고 한다.

Sepah의 주장에도 불구하고 이 단어의 인기 덕에 여러 방송, 책, 그리고 건강 보조제 등을 통해 많은 사람들의 “최적의 도파민”을 만들기가 유행했다. 이에 평생 이 다양한 면이 있는 분자의 연구에 매달려온 과학자들이 분노하기도 했지만, 이 분야의 연구자라고 꼭 이 행동에 반대하는 것은 아니다. 대중매체를 검색하거나 술을 마시거나 리얼리티 TV쇼를 계속 보는 것을 멈추는 행동은 많은 사람들에게 도움이 된다. 하지만 이런 생활에 도움이 되는 행동의 원인 물질로 도파민을 넣는 것은 옳지 않다고 주장하는 것이다.

“만약 일상과 다른 행동을 한다면 좀더 새로운 것을 발견할 수 있고 이를 더 즐길 수도 있겠죠,” Northwestern University의 신경과학자인 Talia Lerner의 말이다. “이렇게 사람들에게 잘 받아들여지는 이유는 지난 수 천 년간 우리에게 익숙한 세계에 기초한 것이기 때문입니다.” Lerner가 지적했듯이 금식이나 특정행동을 금하는 것 등은 유대교, 기독교, 이슬람, 불교 등 전세계 종교의 오랜 전통이다.

“이는 원래 있었던 것입니다. 그리고 사람들은 이것의 가치를 이미 오래전부터 알고 있었지요.” Lerner의 말이다. “하지만 어떤 신경회로가 이런 활동을 가치있게 만드는지는 알려지지 않았습니다. 아마도 모두 도파민과 관련된 것은 아닐 겁니다. 이건 ‘도파민 낮추기’처럼 그리 단순한 것이 아니죠. 그래서 이 이름은 이상하기도하고 인기에 영합하는 것이며 이건 실제로도 맞지 않기 때문에 과학자들이 잘못되었다고 하는 겁니다. 그리고 이는 이 분자에 대해 대중들의 인식도 혼란스럽게 하죠.”

실제로 도파민 생성 시스템은 많은 회로와 수용체 유형과 조절자들이 관여하는 아주 복잡하고 다양한 것이다. 그래서 사실상 무의미한 “도파민 낮추기”와 같은 변형된 문구로 표현된다. 그리고 도파민은 그 동안 가장 많이 연구된 신경전달물질 중 하나 임에도 불구하고 과학자들은 이들의 기능과 행동에서의 역할에 대해 아직도 질문을 갖고 있다.

초라한 시작

도파민은 언제나 대중의 관심을 받았던 것은 아니다. 애초에는 단순히 뇌에서 아미노산의 일종인 타이로신에서 에피네프린이나 노르에피네프린으로 만들어지는 과정의 중간물질로 생각되었다. 1950년대 최초로 도파민이 자신의 역할을 하는 신경전달물질로 인식되었고 운동에서의 중요한 기능도 밝혀졌다. 그러다 사람의 뇌에 대한 사후 연구를 통해 1961년에 파킨슨병 환자의 뇌 특정 지역에 도파민이 없다는 사실이 알려졌고 이는 곧바로 환자들에게 L-DOPA를 투여하는 개기가 된다.

얼마 지나지 않아 도파민은 보상회로와 관계된 분자임이 밝혀졌다. 1970년대에서 80년대에 수행된 쥐 실험에서 뇌 안쪽 도파민 생성 신경의 세포체가 많이 존재하는 중뇌 지역에 전기 충격을 가하는 장치를 설치하였고, 쥐가 자발적으로 그 스위치 패달을 밝을 수 있게 설치하였다. 실험에 따르면 그 쥐는 1분에 110회까지 전기충격을 유발하는 패달을 계속 누르는 행동을 보였다. 이 때 전극이 설치된 도파민 생성 부위가 쥐에게 큰 기쁨을 주어 행동을 유발하는 보상중심(reward center)임을 알 수 있었다. 1980년대에 이와 비슷한 발견이 원숭이에서도 있었다.

이와 거의 동시에 도파민이 관련된 신호전달이 단순하지 않다는 것이 분명해졌다. 일단 동물이 어떤 징조가 보상과 연관되었음을 알게 되면, 이 중뇌의 도파민 생성 신경은 그 징조에만 반응하여 신경자극을 많이 생성한다. 그리고 보상을 받고 나면 그 징조를 완전 무시하는 경향을 볼 수 있었다. 즉, 징조가 있어도 잡음 정도에 해당하는 신경자극만이 생성되었다. 또한 징조가 있었음에도 보상을 받지 못하면 그 신경은 일시적으로 완전히 침묵하는 것을 볼 수 있었다. 이 현상들을 통해 과학자들은 이 도파민 신호의 목적은 보상을 나타내는 것이 아니라 예상되는 보상과 실제 보상 사이의 차이를 나타내는 것이라고 생각하게 된다.

발견 당시에는 잘 인식되지 못하였지만, 이런 초기 연구들은 단일한 도파민 생성 신경세포 집단 안에도 이질적인 집단이 있음을 알게 해주었다. 예를 들면 1992년 Schultz와 동료들은 측정한 세포들 중 보상 징조에 반응하여 신경자극을 더 많이 생성하는 세포들이 약 58%라고 보고하였다. 이는 보상 예측 오류 가설만으로는 이 신경세포들의 기능을 다 설명할 수는 없음을 알게 해준다.

미지의 도파민-세계로의 모험

기술이 발전하여 도파민 생성 시스템을 좀더 깊게 연구할 수 있게 되었고, 시냅스 연결 지도와 각 단일 세포의 전사 양상을 알 수 있게 되었다. 이들은 더 깊이 알수록 더 복잡해진다는 걸 발견할 수 있었다.

인간의 뇌에 존재하는 약 800억개의 세포 중에 약 400,000 ~ 600,000개의 세포만이 도파민을 생성하는 것으로 알려졌다. 이들은 뇌의 전 지역에 넓게 뻗어 있다. “도파민은 어느 지역에 분비되냐에 따라 기능이 다르다는 것은 분명합니다.” University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland의 말이다.

이에 더해 Borgland는 지난 15년간 도파민 신경들 간의 차이에 중요성을 알게 되었다. “도파민 생성 신경은 다양한 형태와 크기가 있고 어떤 것은 다른 신경전달물질도 분비하였다. 어떤 종류들은 전혀 다른 방향으로 작용하는 것을 발견할 수 있었다. 즉, 전통적으로 도파민은 측중격핵(아쿰벤스핵. nucleus accumbes) 지역을 자극하여 동물로 하여금 방금 했던 행동을 다시 하도록 만드는 것으로 알려져 있는데, 어떤 연구자들은 이 지역 외 다른 곳으로 연결된 도파민 신경들은 그 반대의 효과를 나타내는 경우도 있음을 보여주었습니다.”

더 복잡하게 만드는 건 Lerner에 따르면 도파민이 보상 예측의 오류에만 관여하는 것이 아니라 일반적인 예측에 관여하는 것 같다는 점이다. “비록 이들 징조 간에 분명한 관계가 없더라도, 징조 A가 징조 B의 단서가 된다는 것을 배우도록 도와주는 것일지도 모릅니다.”라고 말했다.

과학자들은 도파민 시스템의 요소들을 분리하는 데 진전을 보여줬다. 즉, 도파민의 수용체 5 가지 종류를 밝혀냈고 이들의 차이를 연구했다. 이들은 도파민 생성세포도 유전자 발현 양상과 기능 그리고 질병관련성에 따라 유전적으로 다른 하류집단으로 나눌 수 있었다.

하지만 아직도 도파민의 생리학과 기능을 완전히 이해하려면 멀었다. 도파민이 중요한 분자이긴 하지만 대개는 독립적으로 작용하진 않는다. 다른 신경집단이 도파민 생성 신경의 활성을 매개하며 다른 신경전달물질 예컨데 엔돌핀, 오렉신, 세로토닌 등의 물질이 도파민의 작용으로 알려진 행동에 관여한다. “우리가 알면 알수록 또 다른 질문들이 나오는 셈입니다.” Lerner의 말이다.

아직 해결해야할 문제가 많지만 Borgland와 Lerner는 도파민 굶기 또는 디톡스라는 아이디어는 도파민에 대한 과학적 지식과는 맞지 않는 것 같다고 한다.

하루 중 어느 시점에 잠깐 즐거운 활동이나 일상적인 일을 멈춘다면 후에 더 즐겁게 시작할 수 있을 것이다. 하지만 이는 도파민의 “재설정”이라고 하기는 어렵다고 Borgland는 말한다. 이는 아마도 어떤 행동을 잊게 만들거나 갈망을 막기는 불충분할 것이라고 한다.

“도파민 굶기는 이 도파민이 없는 기간 동안 당신의 뇌가 재설정 되는 것을 가정한 것입니다.” 그녀는 말을 이었다. “하지만 사실 그 기간 동안 그 (도파민 분비를 증가시키는) 행동을 하지 않은 것에 불과합니다. 그렇다고 해도 여러분이 그 습관은 그대로 갖고 있는 것과 같습니다.” 그녀는 또한 한 연구에 대해 소개했다. 쥐에게 코카인 같은 약물을 지속적으로 투여할 경우 뇌 속 여러 지역의 도파민 시스템은 약물을 금지한 후 한달 또는 그 이상 동안 변화한 상태로 남아있었다. – 이는 수명이 2~3년 정도되는 동물에겐 아주 긴 시간이다.

“도파민은 복잡하고 아주 미묘하다고 할 수 있어요.” Borgland는 말했다. “”그리고 도파민 굶기는 아마 결코 도움이 되지 않을 것 입니다.” 습관을 바꾸려면 새로운 배움이 있어야 해요. 시간이 걸리는 일이죠.”

일부 연구자들은 도파민 굶기는 그 결과가 불분명할 뿐 아니라 이 중요한 신경전달물질에 대한 잘 못된 사용이라고 우려하며 어쩌면 해로울 가능성도 있다고 한다.

“제가 걱정하는 건 만약 사람들이 (비-행동적인 방법으로) 그들의 도파민을 제거하는 경우입니다.” University of Iowa의 신경학자인 Nandakumar Narayanan의 말이다. 그는 의과학자로 파킨슨병 환자와 그 외 신경질환자들의 치료에 참여하고 있어 약물학적으로 도파민을 높이느냐 낮추는 위험성에 대해 정확히 인식하고 있다. “이는 시스템을 망칠 위험이 있어요.”라고 말했다.

“과학정보교환은 호기심을 일으키고 키우는 역할이 있다고 봅니다. 이런 것들은 공공기관의 과학자로서 중요하다고 보죠.”라고 말한다. “하지만 이게 엉뚱하게 어떤 특정 치료법의 추천으로 돌변할 때가 걱정입니다.” 특히 증거도 없이 특정 보조제나 그 밖에 제품들의 추천으로 이어질 때 문제가 된다.

“저는 객관화, 이중맹검법, 위약-대조군, 양질의 의료증거 속에서 살고 있어요.”라고 그는 말했다. “우리가 어느 증거가 진짜인지 확인하기 위해 사회에서 많은 비용을 지출하고 있어요 -그리고 저는 저의 시간 대부분을 쓰고 있죠- 그리고 이를 출판해서 많은 사람들이 읽을 수 있게 하는 거죠. 그래서 이런 일이 우리가 주목해야 할 일입니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Hannah Thomasy, 2024, Debunking the dopamine detox trend. The Scientist Jul 31, 2024

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천 만명 이상을 대상으로 한 연구에서 임신 초기에 영양실조에 노출되는 것이 가장 위험하다고 한다.

약 100년 전에 우크라이나에서 태어난 천 만명 이상의 사람들을 연구한 결과, 수정되고 얼마 지나지 않은 시기에 기근을 겪으면 그렇지 않은 사람에 비해 성인이 된 뒤 당뇨에 걸리 확률이 2배 이상 높다고 한다.

Science지에 발표된 이 발견에 따르면 임신 중에 겪은 기근이 자손의 건강에 미치는 장기적인 영향을 보여주고 있다. the Supply Chain Intelligence Institute Austria in Vienna의 역학 전문 데이터 과학자인 Peter Klimek은 이 대규모 연구를 통해 영양실조가 정확히 어느 시기에 위험한지 정확히 잡아낼 수 있었다고 한다.

지속적인 영향

영양실조나 영양부족과 같은 기근의 단기적인 영향에 대해서는 비교적 잘 알려져 있지만, 수십년전에 기근에 노출되었던 사람들에 미치는 영향을 정확히 알기는 어렵다. 이런 연구는 많은 사람들에 대한 지속적인 추적이 필요하다고 Columbia University in New York City의 역학자(epidemiologist)이며 이 연구의 공동 연구자이기도한 L.H. Lumey고 말했다. 예전에 알려진 오스트리아와 네덜란드에서의 사례연구에서 임신기간 중에 기근에 노출된 경우 나중에 당뇨에 걸릴 확률이 높아질 수 있다는 사실을 발견하였다. 하지만 이 연구들은 비교적 적은 집단이었고 기근의 정도가 확실치 않았다고 Klimek 은 주장했다.

Lumey는 홀로도모르 기근(Holodomor famine)은 1932년에셔 1933년사이에 우크라이나에서 발생한 대기근으로 당시 약 4백만명이 목숨을 잃은 것으로 알려져 있다. 이런 짧은 기간에 일어난 대기근 사건이 태아기 영양부족과 당뇨발병율과의 관계를 알아볼 기회를 제공한 것이다. 기근이 일어난 시기가 잘 알려져 있고 엄청나게 많은 사람들에게 영향을 주었으며 기록이 잘 되어 있다는 것이다.

Lumey는 동료들과 당시 1930년부터 1938년 사이에 태어난 우크라이나인 10,186,016명에 대한 자료를 수집하였고 20세기 초반에 이들 중 128,000명 이상이 제2형 당뇨에 걸린 것으로 나타났다. (참고로 기근에 따른 이런 질병들과 관련된 유전자에 메틸화 양상이 바뀐 것도 다른 논문에서 확인되었다.)

2배의 발병률

각자가 겪은 기근의 정도를 알아보기 위해 우크라이나 23개 지역을 분석하였다. 이 중 16개 지역에서 식량 부족이 발생하였고, 이런 지역을 기근이 극한 지역, 아주 심한 지역, 심한 지역 또는 기근이 없던 지역으로 나누었다.

이들은 1934년 초에 태어난 사람들 즉, 기근이 절정에 이르렀을 때 수태된 사람들이 태아 초기에 기근을 겪지 않은 사람들에 비해 제2형 당뇨에 걸릴 확률이 2배에 이른 다는 것을 발견했다. 즉, 기근이 극한에 이르렀던 시기에 수태된 사람들의 위험요인이 2배 이상으로 나타났다. 태아기에 심한 기근을 겪은 사람들로 범위를 넓혀도 그렇지 않은 사람들에 비해 약 1.5배 수준의 발병률을 보였다.

임신 후기에 태아의 상태로 기근을 겪은 사람들은 당뇨 발병률이 증가하지 않았고 이는 임신 초기가 이런 영양부족에 가장 민감한 시기임을 암시한다.

이 발견으로 연구자들이 동물실험에서 당뇨의 위험요소들에 대한 기전을 분리 연구할 수 있는 기초가 마련되었다고 본다. 예를 들어 기근 동안에 생긴 후성유전학적 돌연변이에 대한 연구가 원활해질 것으로 기대하였다. “이제 생물학자들이 이 사건을 소화해야 할 시간입니다:” Lumey의 말이다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Gemma Conroy, 2024, Famine exposure in the womb doubles diabetes risk decades later. Nature News 08 August 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02563-7

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항암 면역반응에서 간세포의 뜻 밖에 기능을 발견하다.

암과 싸우는 세포를 모을 때는 항상 순환계의 T 세포 또는 자연살해세포(natural killer cell)를 이용하는게 일반적인 방법이다. 하지만 이 면역반응을 주도하는 세포는 사실 다른 곳에 숨어 있을 가능성이 있다. 지난 5년간 University of Pennsylvanis의 암연구자인 Gregory Beatty는 특별히 간을 그런 기관이라고 의심해 왔다.

간에서 활동하고 있는 간세포(hepatocyte)는 피를 걸러 독을 제거하고 영양분 대사과정에 참여하기도 하지만 이들은 또한 멀리 떨어진 세포에 신호를 전달하는 단백질들을 합성하기도 한다. 이 중 일부는 급성반응과 관계가 있다: 면역반응을 일으키는 병원체의 침입 후 몇 시간 뒤에 순환계를 통해 면역 호르몬을 쏟아내는 것을 말한다. 간세포의 이런 중요한 기능에도 불구하고 “대부분의 면역학자들은 간이 면역 기관이라고 생각하지 않죠.”라고 Trinity College Dublin의 연구원으로 간의 면역지능에 대해 연구해온 Cliona O’Farrelly가 말했다.

많은 증거들, 예컨데 간으로의 전이와 간과 관련된 특정 면역단백질들의 양이 증가하면 환자의 면역치료에 대한 반응이 감소하는 현상 등이 간이 암 면역에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다. 이 새로운 발견은 Nature Immunology에 게재되었다. 이 논문에서 Beatty와 그의 연구진은 간세포의 특정 신호경로를 활성화 시키면 간 밖의 종양조직으로의 T 세포 침투가 줄어드는 것을 보여주어 항암과정에서 간의 중요성을 강조하였다.

“간은 우리가 알아야할 새로운 면역 검증 기관입니다.”라고 Beatty는 말했다. “이 표적기관을 제어할 방법을 찾는다면 치료법에 여러 가지 도움이 될 것입니다.”

새로운 연구에서, 연구자들은 생쥐의 췌장암 조직내에 T 세포 수가 다른 경우를 비교하였다. 그들은 종양에 많은 수의 T 세포가 침투해 있는 경우, 간의 면역관련 전사인자들의 활성 신호(STAT3)가 낮게 나타나는 것을 발견했다. 나아가서 간에서 분비되는 급성 serum amyloid A(SAA)의 양을 측정해본 결과 침투한 T 세포가 많은 경우에 더 낮게 나타났다. 이전의 연구에서 이 분자는 간으로의 전이를 촉진하는 것으로 보고된 바 있다.

이어진 연구에서 면역경로에서 간의 역할을 밝혀내기 위해, 유전공학적인 방법으로 간세포에서 이 단백질을 줄어들게 만들었다. “갑자기 전체 종양에서 T 세포가 확 늘어났어요.” Beatty의 말이다. “이건 놀라운 일이었죠.” 이어진 유전학 실험에서, 연구진은 SAA가 T 세포를 침투하게 만드는 또 다른 면역세포의 toll-like receptor2를 통해 작용한다는 것을 입증했다.

이 발견에 고무되어 Beatty는 SAA의 감소가 항암효과와 생존율 증가를 유도한 것인지 알고 싶었다. 이를 위해 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 암전문의인 Vinod Balachandran과 손을 잡고 유전자 조작으로 적은 수의 T 세포를 가진 췌장암을 가진 생쥐의 SAA를 낮추어 보았다. 정상 SAA의 대조군과 비교했을 때 이 유전자 조작 생쥐는 종양에 더 많은 T 세포를 갖게 되었고 종양을 제거하는 수술 뒤에 생존기간도 길었다. 이 연구진들은 췌장암 환자 25명의 경우를 조사한 결과 수술 후 더 오래 산 환자들의 경우 SAA의 농도가 그렇지 못한 환자들에 비해 더 낮았던 것을 발견할 수 있었다.

“SAA에 대한 글이 엄청 많지만 사실 우리들은 이 들의 작용에 대해 알지 못하고 있었던 겁니다.” 이 연구에 직접 참여하지 않았던 O’Farrelly의 말이다. “이 논문은 SAA의 완전히 매력적인 새로운 기능을 밝힌 겁니다.”

Beatty는 췌장암과 흑색종(melanoma)에 집중했지만 그의 이전 연구는 SAA가 폐암이나 대장암에서도 중요하다는 것을 보여주었고, 이는 그 외의 다른 암에서도 역할을 할 가능성이 있다는 것을 보여준다. Center for Molecular Medicine in Vienna의 면역학자이며 이 연구에 직접 참여하지는 않았던 Andreas Bergthaler에 따르면 이 연구는 간의 면역력에 대한 퍼즐의 한 조각을 찾은 것이며, “이는 기관들 간에 상호작용을 보여준 중요한 예라고 할 수 있습니다.”라고 말했다.

하지만 Berthaler는 항바이러스 T 세포의 반응과 간 단백질의 관계에서 겪었던 그의 경험에 비추어 이 경로에 관여하는 수십개의 단백질 중에 실제로 작용하는 단백질을 찾아내는 건 쉽지 않을 것이라고 한다. 다음 연구에 대한 그의 바램은 SAA단백질과 STAT3 경로의 다른 요소를 방해하여 암의 진행을 막는 것을 보여주었으면 하는 것이다.

이 표적을 찾는 것이 Beatty의 우선 과제라고 한다. 이에 더해, 그는 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 조건이 간의 염증을 유발할 수 있고, 이런 조건이 항암 면역에 어떻게 영향을 주는지 알아보고자 한다.

“만약 간의 염증을 재어하는 방법을 이용한다면, 환자의 수술 후 상황에 변화를 줄 수 있을 것이라고 봅니다.”라며. “이는 많은 환자에게 게임 체인저가 될 수 있겠죠.”라고 말했다.

< 이글은 아래 기사를 번역한 것입니다.>

Aparna Nathan, 2024, Liver proteins keep T cells out of tumors. The Scientist Jun 21, 2024

<원문 references>

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새끼에게 젖을 먹이고 있는 어미 생쥐에서 그 동안 잘 알려지지 않았던 골 손실 방지 호르몬이 발견되었다.

연구자들은 산모 생쥐에서 젖을 만들기 위해 뼈가 손실되는 물리적 요구로부터 뼈를 보호하는 새로운 호르몬 을 찾아냈다.

일반적으로 수유기에는 젖을 만들기 위해 산모의 뼈에서 칼슘이 빠져나가고 결국 뼈의 무게와 밀도가 감소하게 된다. 하지만 생쥐를 이용해 진행된 새로운 연구에 따르면 뇌에서 이 시기에 뼈를 더 생성하도록 만드는 화학적 신호가 만들어져 뼈의 손실을 완화시킨다는 사실을 알아냈다. 이 발견은 7월 Nature지에 게재되었으며 골다공증이나 다른 경골질환으로 시달리고 있는 환자들에게 새로운 치료제가 될 수 있을 것이라고 한다.

“이 연구는 아주 높은 수준의 연구입니다.” the Imperial College Healthcare NHS Trust의 the ImperialEndocrine Bone Unit 분과장인 Alex Comninos의 말이다. 여기에 더해 이 연구는 수유기간 동안 약해지는 뼈를 보상하기 위해 뼈를 증강 시키는 경로가 있음을 보여 주었고 이는 치료제로서의 강력한 가능성을 갖는 일이라고 하였다.

이미 몇몇 호르몬들이 포유류 경골조직의 구조와 구성에 영향을 미친다는 사실이 알려져 있다. 이중 성 호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 남녀에서 모두 뼈의 성장과 성숙에 관여하며, 에스트로겐의 감소는 뼈의 손실과 연관되어 있다. 한 예로 폐경기 이후 골다공증과 골절이 늘어난다.

출산 이후에도 에스트로겐이 급격히 감소하는데, 이와 동시에 젖을 만들어야 하는 영향으로 뼈에서 칼슘이 빠져나가는 스트레스를 받게 된다. 모유 수유자의 일부는 쇠약해지고 골절의 위험이 늘어나기도 하지만 대부분의 경우는 에스트로겐이 정상치로 돌아오는 이유기까지 견뎌낸다. 이런 사실은 수유기간 동안 에스트로겐과는 무관하게 뼈를 지키는 기전이 따로 있음을 암시한다.

The University of California SanFrancisco의 분자생리학자인 Holly Ingraham과 동료들은 몇 년동안 그 기전의 단서를 찾기 위해 연구를 진행하고 있었다. 마침내 2019년 논문에서, 그들은 Kiss 1이라고 불리우는 일군의 신경세포들이 관련되어 있음을 발견하게 된다. 이 신경세포는 생쥐에서 생식이나 여성의 뼈 성장(남성은 아님)에 관계 하는 것으로 알려져 있었다. 암컷 생쥐의 이 Kiss 1 신경세포에서 에스트로겐 수용체 유전자를 제거하면, 그 생쥐는 비정상적으로 두툼하고 강한 뼈를 갖는다는 사실을 밝혔다.

이제 새로운 연구에서 이 연구팀은 이런 뼈를 보호하는 과정에 잘 알려지지 않았던 cellular communication network actor 3 (CCN3)의 역할이 있음을 보고하였다.

처음에는 Ingraham도 그들이 직접 관찰한 뼈 강화효과는 그들이 돌연변이 생쥐를 만들면서 일어난 이상한 부작용이라고 생각했다. 하지만 일반 생쥐에서 각각 생의 다른 시기를 연구한 결과 수유기에 CCN3의 기능을 밝힐 수 있었다. 이 호르몬의 농도가 수유를 시작하면서 높아졌다가 이유기가 되면서 떨어진 것이다. 그리고 과학자들은 유전적으로 임신 조금 전에 이 CCN3를 차단하면 이 암컷 생쥐는 일반에 비해 뼈의 손실이 크게 일어났고 이들이 키운 새끼들은 성장이 지연되고 잘 죽는 것을 볼 수 있었다.

수유기와는 상관없이 CCN3를 뼈 형성 촉진제로 사용 가능한지 알아보기 위해, 수유를 하지 않는 암컷 생쥐에게 주기적으로 수 개월 동안 주사 한 결과 뼈 질량이 암, 수 모두에서 늘어난 것을 볼 수 있었다. CCN3를 패치를 이용해 투여한 경우 골절이 일어난 늙은 생쥐 또는 일반 생쥐에서 뼈 회복을 가속시켰다. 난소를 제거하여 낮은 에스트로겐 농도를 보인 암컷에서 CCN3의 생산을 인위적으로 촉진한 경우 대조군에 비해 뼈 질량이 약 1.5배 증가한 것을 볼 수 있었다.

이 논문은 기존에 알려지지 않았던 호르몬에 관한 매력적이고 재미있는 논문입니다. Memorial University of Newfoundland의 내분비학자이자 뼈대사 연구자인 Christopher Kovacs의 말이다.

하지만 그는 이 호르몬의 자세한 기능에 대해 질문을 던졌다. 비록 연구자들은 CCN3가 뼈 형성을 증가시키는 것을 보여주었지만, 이때 뼈의 손실이 억제된 것은 아닌지 완전히 입증하지 못했다고 한다. 또한 실험에 사용한 생쥐의 수가 적었다는 것도 지적하였다. 그들의 연구가 동물의 젖을 분석하지 않은 결과 그 새끼들의 성장 장애의 원인이 무엇이지 명확하게 되지 않았다고 주장하기도 하였다.

Comninos는 수유기에 Kiss1 신경세포의 CCN3 유전자 발현이 어떻게 켜지는지 그리고 CCN3가 어떻게 뼈세포에 의해 감지되는지 알아보는 것이 재미있을 것 같다고 한다. 임상에 들어가기 전에 CCN3의 영향을 농도별로 (실제로 어떤 실험에서는 높은 농도에서 뼈의 생성을 억제하는 경우도 있었다.) 다른 장기에도 어떤 영향을 미치는 지도 알아보아야 한다고 첨가하였다.

이 연구는 왜 일부 사람들이 수유기에 허약해지고 골절을 겪게 되는지 설명하는 단서가 될 수 있다고 Early Onset Osteoporosis Center at theColumbia University Irving Medical Center의 내분비학자이자 학과장인 Adi Cohen이 지적했다. 일부 연구자들은 사람에 따라 임신하기 전부터 약한 뼈를 갖는 경우도 있을 것이라고 한다. 하지만 이 연구에 따르면 수유기에 적응하는 부분 자체에 문제일 수도 있음을 알 수 있다고 Cohen은 설명한다.

Ingraham의 팀은 여러 다른 질문들에 대한 해답을 알아볼 준비를 하고 있다. 이 연구는 여성 생리에 대한 연구가 양성 모두의 건강과 관련될 수 있다는 점을 간과했다. “우리는 여성의 이 절실한 시기에 대해 배울수록 모든 사람들에 대해서도 더 알게 될 것입니다.”라고 덧붙였다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Catherine Offord, 2024, Hormone found in lactating mice points to possible osteoporosis treatment. Nature News 10 Jul 2024. (doi: 10.1126/science.zrscgu9)

<원 논문>

ME Babey et al., 2024, A maternal brain hormone that builds bone. Nature online https://doi.org/10.1038/s41586-024-07634-3