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건강 Health

생물학은 다른 자연과학분야와 달리 인간을 비롯한 생명체를 직접 연구대상으로 하고 있다. 따라서 생물학 연구는 인간의 심리, 발생, 생식, 건강, 질병, 노화 그리고 진화에 이르기까지 인간으로서 삶을 건강하고 즐겁게 만드는데 필요한 정보들을 많이 제공하고 있다.  최근에 나온 연구 결과들 중에는 바로 응용이 가능한 것들도 있고 장래에 우리의 운명을 바꿀 기술발전도 포함된다.  인간의 건강과 관련된 주제는 너무도 많지만 여기서는 건강, 의학과 관련하여 새로운 사실이나 기술 등 유익하다고 생각되는 글을 모아 보았다. 다만 내용이 많은 "암과 노화", 그리고 "뇌와 신경질환"에 대한 것은 다른 페이지에 소개하였다.  

Health 2024 Topics

evolution health

cell biology

아빠의 식단이 정자에 영향을 주고, 아들의 건강에도 영향을 미친다.

젊은 이들은 나이든 세대에 비해 다양한 식사를 하지 못한 경우가 많죠. 물론 사람에 따라 다르겠지만 건강에 자신 있는 젊은이들이 시간도 아끼고 돈도 아끼기 위해 각종 간편식으로 끼니를 해결하는 경우가 많습니다. 결국 불규칙하고 편향된 식사를 하게되고 경우에 따라서는 과식하는 것도 볼 수 있습니다. 이런 편식, 과식은 영양 불균형과 과다한 칼로리 섭취로 이어져 비만, 당뇨 등의 문제를 야기하기도 하죠. 최근에 미국의 역학조사에 의하면 모든 암의 발생과 치사율이 감소하는 반면 대장암의 발병과 치사율이 55세 미만 비교적 젊은 층에서 크게 증가한 것으로 나타나고 있다고 합니다. 그 이유는 아직 정확히 밝혀지지 않았지만 비만, 합성음료의 섭취 등을 원인으로 꼽고 있습니다. 특히 이런 식습관이 대장내 미생물 군체에 영향을 주어 암 발생을 높이는 균들의 점유율을 높인다는 것이 여러 연구를 통해 입증되고 있습니다. 아래 소개한 글은 자신이 먹는 음식이 나의 건강뿐 아니라 다음 세대에게도 영향을 미친다는 내용을 담고 있습니다. 특히 어떤 기전인지 확실히 밝히지는 못했지만, 남성의 식습관이 아들에게 전달된다는 것을 밝혔죠. 정자로 들어가는 small non-coding RNA들이 환경의 영향을 받고 이는 다음 세대에게 영향을 주게 된다는 겁니다. 늘 새로운 발견은 또 다른 질문을 낳기 마련입니다. 이런 정자에 있는 작은 RNA 조각들이 다음 세대에서 어떤 영향을 언제까지 미치는지 밝혀지기를 기대해 봅니다. 과연 부모의 형질이나 성질 또는 경험이 어떻게 자식들에게 전달되는지 조금씩 밝혀지고 있다는 느낌이 드는군요.

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수컷의 정자에는 그가 무엇을 먹었는 지가 기록된다. 그리고 생쥐와 사람의 경우 이런 기록은 수컷 자식의 대사과정에 영향을 준다.

이 연구에서 수컷 생쥐에게 고지방 음식을 먹일 경우 이 수컷의 정자에는 특정 RNA가 축적된다는 것을 발견했다. 연구자들은 또한 이 기름진 음식을 먹은 수컷의 수컷 자손은 포도당 내성이나 당뇨와 같은 대사 이상을 초래한다. 사람의 경우는 역학 조사를 통해 과체중(high BMI)인 아빠의 아들들에게 비슷한 문제가 있다는 것이 알려졌다. 이 연구는 지난 6월 6일 Nature지에 출판되었다.


정자에 쓰여있다.

엄마의 대사적 특징은 자손에게 물려질 수 있다는 것이 알려져 있다. 아빠에 관해서는 University of Utah School of Medicine in Salt Lake City의 생식-생물학 연구자인 Qi Chen이 2016년에 발표한 바에 따르면, 고지방 식단을 먹인 아빠 생쥐의 정자에서 얻은 RNA들을 수정난에 주입하면 이때 대사 이상을 갖는 생쥐로 자라게 된다고 한다. 연구자들은 이런 부모 식단이 미치는 파급효과는 자손의 유전체에 변화를 일으키기 때문이 아니고 후성유전학적인 것이라는 것을 보여주었다. – 즉, DNA염기서열이 아니라 DNA나 연관 단백질에 붙은 화학적 표식을 통해 이루어진다.

Nature에 실린 논문에 따르면, 수컷에게 2 주 동안 고지방 식단을 제공하였다. 이런 식단은 정자의 미토콘드리아에 있는 특정 RNA에 변화를 일으켰다. 영향을 받은 것은 운반RNA(transfer RNA)였다. tRNA는 DNA에서 단백질이 나오는 과정에서 중요한 역할을 한다.

고지방 음식을 먹은 수컷 생쥐들의 정자에는 저지방 음식을 먹은 생쥐들에 비해 더 많은 tRNA의 짧은 조각들이 존재하였다. 이런 RNA조각들은 유전체에 후성유전학적 조절자로 작용할 수 있다. 예를 들면, 미토콘드리아의 특정 유전자들의 활성을 낮추거나 높일 수 있다.


스트레스 받은 미토콘드리아

이런 결과는 당연한 면이 있다: 고지방 대사는 미토콘드리아에게 스트레스를 줄 수 있고, 이런 상태에서 미토콘드리아는 더 많은 RNA를 만들 것이기 때문이다. Helmholtz CenterMunich in Neuherberg, Germany의 환경-후성유전학 연구자이며 이 연구를 이끌었던 Raff aele Teperino의 말이다.

이 연구에 직접 참여하지 않은 Chen에 따르면 정자에서의 이런 미토콘드리아의 반응은 일종의 치루는 대가(pay-off)라고 할 수 있다. 미토콘드리아의 활성이 증가하면 난자에 도달하는데 필요한 정력을 제공하는 셈이지만, 잉여의 미토콘드리아 RNA가 아빠로부터 자손에게 전달되어 유전정보를 변화시키고 자손의 건강에 문제를 일으킬 수 있다는 것이다.

Teperino의 연구진들은 세포 수준에서만 본 것이 아니라 사람의 경우 아빠가 과체중 이상인 경우 생쥐의 경우는 고지방식으로 먹인 경우를 조사했다. 후자의 경우 약 30%에서 대사이상이 발견되었다. 이어진 연구에서 고지방식을 한 생쥐의 자손에서 저지방식을 한 생쥐의 자손에서 보다 훨씬 많은 tRNA조각들이 발견되었다. 사람의 경우도 3,431명을 표본 조사한 결과 높은 BMI아빠 밑에서 나온 자식들은 대사이상이 많이 나타났다.


증거 조각들

이 연구의 한계는 이 실험에 사용된 염기서열 분석법이 오직 모든 RNA를 분석한다는 것이다. 이런 이유로 RNA 조각이 아빠에게서 배아로 왔는지 여부를 알 수는 없었다. “우린 이 조각들이 전달되었을 것이라 믿지만 증명할 수가 없었습니다.” Teperino의 말이다.

이 실험에서 아빠 생쥐는 오직 수컷 자식들에게만 대사 이상을 전해주었다. –이는 2016년도 논문과 일치하는 현상이다.- 이 사실이 Chen의 흥미를 끌었다. “이는 X정자와 Y정자는 다른 종류의 정보를 전해준다는 것을 의미합니다.”라고 말했다. 왜 X와 Y 정자가 다른 정보를 줄까? “차기 연구에 좋은 주제라고 생각합니다.”라고 말을 맺었다.

Chen의 연구는 만약 당신이 정자를 만들고 있다면 “건강하게 먹어야 합니다. 이게 정자로 흘러 들어가는 정보에 영향을 주고 결국 자녀에게 영향을 미치기 때문이죠.”


<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Julian Nowogrodzki, 2024, A dad’s diet affects his sperm – and he’s son’s health. Nature News 05 June 2024.

<본문의 References>

1. Tomar, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3 (2024).

2. Chen, Q. et al. Science 351, 397-400 (2016).

health

physiology

왜 눈물이 중요할까?

사람은 눈의 크기와 색 그리고 위치나 모양에 따라 인상이 달라지죠. 그래서 그런지 심지어는 마음의 창이라고 부르기도 합니다. 이런 눈은 외모에도 중요하지만 실제로 우리에게 중요한 정보들을 제공하죠. 늘 밖에서 일어나는 일들을 살피기 위해 눈을 떠야하고 따라서 언제나 외부에 노출되어야 하는 어려움이 있습니다. 이때 각막이나 다른 노출 부위가 마르지 않도록 촉촉하게 적셔주는 것이 눈물입니다. 눈물 속에는 무려 1500 가지의 단백질 성분이 존재하고 눈을 보호하는 등 다양한 기능이 있습니다. 항염, 항생 효과는 물론 상처 치유, 항바이러스 효과까지 보유하고 있습니다. 이외에도 눈물을 이용한 퇴행성 뇌질환 진단 등도 시도되고 있죠. 일설에 따르면 가짜로 눈물을 흘릴 때 성분이 다르다고는 하지만 눈물이 나는 경우가 워낙 다양해서 일반화시키기는 어려운 부분입니다. 대부분의 사람들은 감정이 격해지면 눈물이 나오기도 하는데 그게 진화적으로 어떤 이점이 있는지 정확히 모르는 것 같습니다. 눈물은 속눈썹 바깥 둘레에 위치한 눈물샘(lacrimal gland)에서 분비되는데, 이를 눈꺼풀이 계속 깜빡 거리면서 눈 전체에 고루 발라주는 역할을 하는 거죠. 눈물에는 점액성분과 함께 기름 성분도 있어 눈이 쉽게 마르지 않도록 지질층을 만들어 줍니다. 가끔 눈물샘이 막히거나 눈이 퍽퍽해졌다면 이 기름샘에 문제가 생긴 경우가 많습니다. 아래의 글은 우리 생활에 아주 중요한 눈과 눈물에 대해 소개하고자 관련 글들을 모아 요약 소개한 것입니다.

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눈물은 격한 감정을 나타낸다. 그래서 평소에는 밖으로 눈물을 보이지 않지만 사실 눈물은 눈 건강에 필수적인 면이 있다. 투명한 성질 때문에 그저 식염수 정도로 생각하지만 눈물은 이보다 훨씬 복잡한 성분이며 눈을 덮어 윤활작용을 하고 보호해주기도 한다.


눈물의 성분

눈물은 눈 표면에 점액질, 수분, 그리고 지질층을 구성한다.  가장 안쪽 점액질 층은 각막을 덮고 있으며 주로 뮤신(mucin)이라는 커다란 당 단백질로 구성되어 있다. 이들의 질량 대부분이 탄수화물의 긴 가지(다당류)가 차지하며, 당은 친수성 분자이기 때문에 많은 양의 물을 머금을 수 있다. 이들의 주요 기능은 윤활작용을 통해 표면에 상처나는 것을 방지할 뿐 아니라 각막의 소수성 표면에 수분층을 유지해주는 것이다.  눈물의 대부분을 차지하는 수분층은 단백질, 전해질, 그리고 라이소자임(lysozyme)이나 락토페린(lactoferrin) 같은 항생물질을 함유 한다. 마지막으로 가장 바깥쪽에는 기름층(oil layer)이 있다. 아주 얇은 기름층은 수분이 주위로 빠르게 증발하는 것을 막아준다.

사람이 나이가 들면 눈물의 성분도 바뀐다. 노화에 따라 눈물의 양과 성분이 변하는데 기름층의 두께가 얇아 지기도 한다. 이런 변화는 다른 환경적, 생물학적 요인들과 합해져 안구 건조증에 걸릴 위험을 증가시킨다. 즉, 눈물의 양이 감소하고 빠른 증발이 일어나면서 눈이 건조해지고 염증이 일어날 가능성이 높아진다.


눈물의 성분은 눈물이 나오는 상황에 따라 다른 것으로 알려져 있다.

눈에 자극이 와서 흘리는 눈물은 먼지가 들어가거나 양파를 썰었을 때 나는 눈물이다. 양도 많고 주로 눈을 씻어 내는 효과가 있다. 감정이 들어간 눈물은 단백질 함량이 높은 경우가 많다. 어떤 경우는 프로락틴이나 부신피질 호르몬, 엔케팔린(encephalin: 내재성 엔도르핀의 일종) 같은 성분이 함유되어 있다. 나이가 들면 눈물의 양이 적어지는 것이 일반적이다. 또한 눈물 속 단백질 성분도 줄어든다. 이러한 변화가 눈을 건조하게 만들어 각종 질환이 발생하기 쉬워진다.

간혹 눈 수술이나 노화에 의해 눈물샘이 막히면 안구가 쉽게 건조해지고 각막이 손상을 입을 가능성이 높아진다. 한편 눈물이 빠져 나가는 코와 연결된 작은 구멍이 막히면 눈물이 계속 밖으로 흐르는 상황이 된다. 또한 작은 통로에 남은 액성분에 감염균이 서식할 수도 있어 주의해야 한다.


눈은 마음의 창?

“눈은 마음의 창”이라고 한다. 좀더 과학적으로 말하자면 “눈은 뇌로 통하는 창”이라고 할 수 있다. 최근에는 알츠하이머병이나 파킨슨병을 진단하기 위해 눈의 움직임이나 망막 단층촬영 (optical coherence tomography, OCT)결과를 활용하는 연구가 진행되고 있고 AI기술을 접목하여 더욱 발전된 성과를 이루고 있다. 눈의 가벼운 떨림이나 초점을 조절하는 능력 등이 뇌의 기능과 어떤 상관관계가 있는지 또한 망막의 두께와 표면의 상태가 어떻게 뇌의 상태와 연관되는 지를 연구하는 것이다. 오늘날 눈을 검사하는 각종 현대적인 기구들을 활용한다면 그저 속담으로 여겨졌던 마음의 창이 실제로 사용될 수도 있을 것이다. 아직 임상에 적용하기에는 이르지만 이러한 시도가 어떤 성과를 낼지 기대되는 것이 사실이다.


<참고문헌>

1. Mariella Bodemeier Loayza Careaga (2024) Why are Tears Important? The Scientist Jun3, 2024.

2. Troy Bedinghaus(2022) The Composition of Tears and Their Role in Eye Health. Eye Health June 16, 2022.

3. Trillian Reynoldson(2024) Eyes are the windows to the brain’: U of S researchers developing Alzheimer’s detection tool. Global News Posted June 5, 2024 7:23 pm,  Updated June 5, 2024 8:42 pm.

health

physiology

뇌와 눈의 면역 관계

뇌의 면역반응은 다른 기관들과 다르며 참여하는 면역세포의 종류와 작용 양상도 다릅니다. 워낙 민감한 기관이다 보니 면역세포들이 감염균들과 한바탕 전쟁을 치르기에는 너무도 위험한 지역이기도 하죠. 다행히 여러 보호장치로 인해 다른 기관들에 비해 감염되거나 손상을 입을 가능성은 덜하지만 일단 감염이나 손상이 생기고 염증반응이 일어나면 걷잡을 수 없이 악화될 수 있는 기관입니다. 실제로 뇌진탕이나 뇌혈관질환에 따른 염증반응이 문제가 되어 상태가 나빠지는 경우가 많고, 그래서 뇌의 면역반응은 아주 잘 제어 되야하는 거죠. 아래에 소개한 논문은 뇌에 감염증을 일으키는 병원균들에 대해 어떻게 면역 반응이 일어나는지 보여줍니다. 뇌의 면역반응은 목에 위치한 목 림프절(cervical lymph node)이 중요한 역할을 하는데, 뇌에서 흘러 들어온 체액성분이 이 림프절에 모여있는 백혈구들을 자극하면 이들이 인접한 혈관을 통해 뇌로 이동하여 면역반응을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 이 림프절에 연결된 또 다른 기관인 안구의 후방에 백신을 투여하면 감염균들에 대한 면역력이 생긴다는 것을 보여주고 있습니다. 인체 해부학은 고대로 부터 현대 과학이 발달한 현재에 이르기 까지 엄청난 연구가 이루어진 분야입니다. 그런데 어떻게 연결됬는지, 무엇이 이동하는지, 어떻게 조절되는지, 아직도 모르는 것이 많죠. 어쩌면 살아있는 생물의 자세한 내부 미세구조를 실시간으로 볼 수 있는 방법이 개발되기 전까지는 알아내기가 어려운 상황인 것 같습니다.

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눈을 통한 백신접종이 생쥐의 뇌에서 방어기전을 유발하였으며, 이는 눈과 뇌 사이에 면역 관련성을 보여준다.

중추신경계의 연장으로서 눈은 뇌와 해부학적으로 연결되어 동물들이 보는 것을 가능하게 한다. 시각적인 연결 외에도 뇌와 눈은 면역학적으로 특별한 위치에 있다. 즉, 자칫 재생이 불가능한 이 기관들의 기능을 유지하고 조직 손상을 최소화하기 위해, 병원균에 대한 면역반응이 매우 정밀하게 조절되어야 하는 곳이다. Yale University의 의사이자 과학자인 Eric Song에 따르면 이들 기관이 모두 면역학적으로 특별한 위치에 있지만 눈에 대한 연구보다는 뇌에 대해 연구와 관심이 집중되었고, 이런 이유로 Song은 눈에 대해 자세히 알아보게 되었다고 한다.

Song과 동료들의 최근 연구에 따르면, 눈의 후방 림프 배수 시스템(lymphatic drainage system)이 중추신경계와 연결되어 생쥐의 경우 뇌의 면역반응을 일으킨다고 한다. 이런 발견은 Nature지에 그 동안 알려지지 않았던 두 기관 사이의 면역학적 연결을 밝히는 논문으로 게재 되었다.

“우리는 흔히 눈은 영혼의 창이라고 하지요. 이 논문은 눈이 뇌의 면역학적 창 이기도 하다는 것을 보여줍니다.” Washington University in St. Louis의 신경면역학자이자 이 연구에는 직접 참여하지 않았던 Jonathan Kipnis의 말이다.

이들 연구진은 실험에서 림프계의 필수 구조라고 할 수 있는 림프 배수 시스템에 집중했다. 이 림프 시스템은 조직의 부산물이나 병원균들을 제거하고 면역세포들이 온몸의 감염지역으로 이동하는 것을 도와 준다. 눈의 배수 시스템을 알아보기 위해 과학자들은 형광물질을 안구의 앞, 뒤 방실(전방과 후방)에 주입하였다. 이들은 각각에서 다른 림프절로 배수되는 것을 발견하였다. 즉, 후방(유리체, vitreous)의 림프는 뇌와도 연결된 목의 림프절로 배수된다는 사실을 발견하였다.

“우리가 뭔가 재미있는 사실, 즉 두 기관이 실제로 공유하는 림프절을 통해 면역반응을 공유 할지도 모른다는 걸 느꼈던 순간이죠.” Song의 말이다.

눈과 뇌 사이에 있을 수 있는 면역학적 연결고리를 찾기 위해, 이들은 불활성화된 허피스 바이러스(herpes simplex virus 2, HSV-2)를 전방(anterior chamber)과 후방(posterior chamber = 유리체 vitreous)에 각각 주입하여 보았고, 그리고 약 한달 뒤에 치사량의 HSV-2를 생쥐의 뇌에 감염시켜보았다. 그 결과 유리체를 통해 백신을 투여했던 그룹에서는 생쥐가 죽지 않은 반면, 전방에 백신을 주입한 생쥐는 보호되지 않았다.

비슷한 백신 연구를 통해 후방 유리체를 통한 백신 주입은 박테리아성 뇌 수막염을 일으키는 Streptococcus pneumonia와 HSV-1 감염으로부터 보호해준다 것을 알 수 있었다. 암세포에 대한 백신을 이용한 경우 역시 후방에 암 백신을 주입하면 뇌에 암세포를 주입해도 살아 남는 것을 볼 수 있었다.

이어진 연구에서 연구자들은 유리체와 뇌의 부산물들이 흘러 들어가는 목에 위치한 깊은 림프절(deep lymph node, dLN)로 이어진 림프관을 외과적으로 차단해보았다. 면역되지 않은 생쥐처럼 뇌의 HSV-2 감염에 살아남지 못했기 때문에, 연구자들은 이런 림프관의 구조가 눈-뇌 면역관계에 필요하다는 사실을 알게 되었다.

다음으로 연구자들은 잘 밝혀지지 않은 림프계의 연결 구조를 면밀하게 살펴보았다. Spatial transcriptiomic approach와 림프관의 면역학적 염색을 합해 시신경을 둘러싼 아주 얇은 막 안의 림프관을 찾아냈다. 림프를 자극하는 vascular endothelial growth factor C (VEGF C)를 유리체 안에 주입할 경우 dLN으로 흘러 들어가는 형광분자가 늘어나는 것을 볼 수 있었고, 이는 이런 관들이 유리체에서 림프절로 흐르게 한다는 사실을 보여준 것이다.

“이 논문에 따르면 눈의 전방에서 나온 액은 (혈액으로 합류하여) 비장으로 가지만, 뇌에 가까운 후방의 경우 뇌와 같이 림프계를 따라 목부위 dLN로 간다는 거죠.” Kipnis의 설명이다. “이런 관계를 밝힌 첫 연구 사례입니다.”

눈의 림프계에 대한 해부학적, 기능적 특성을 대대적으로 연구하였지만 Kipnis는 아직도 뇌에서 방어 역할을 하는 면역세포들에 대한 궁금증이 남아 있다. Song은 이와 함께 다른 질문들에 대해서도 흥미롭게 보고 있으며, 기존에 알려지지 않았던 뇌와 눈 사이의 관계가 밝혀지기를 기대하고 있다.

“이는 새로운 연구 거리를 주었다고 봅니다.” Song은 말을 이었다. “이제 뇌에서 일어나는 면역반응을 추적하고 이해할 수 있는 방법을 생각할 수 있게 되었습니다. 아마도 사람들이 과거에도 생각한 것처럼 눈을 통해서 말이죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD (2024) Keeping an eye on brain immunity. The Scientist Apr. 3, 2024.

<References of original article>

REFERENCES

1. Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):879-889.

2. Yin X, et al. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye-brain immunity. Nature. 2024;628(8006):204-211.

3. Louveau A, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337-341.

4. Aspelund A, et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med. 2015;212(7):991-999.

health

physiology

뇌 속에 있는 면역계 조절장치를 발견하다

가끔 영화를 보면 주인공의 정신력이 상상도 할 수 없는 힘을 발휘하는 장면을 볼 수 있습니다. 실제로는 아무리 뇌의 기능이 뛰어나다고 해도 육체적으로는 한계가 있다는 것을 인정할 수 밖에 없는 경우가 많죠. 그런데 요즘은 우리의 뇌가 정말 어디까지 우리의 몸과 마음을 지배하는지 궁금하게 만드는 논문들이 나오고 있습니다. 아래에 소개한 논문에 따르면 뇌줄기에 위치한 미주 신경계(Vagus Nerve System)의 일부 신경세포들이 면역계와 밀접한 관계가 있다고 합니다. 교감신경계뿐 아니라 부교감신경계도 면역반응에 중대한 영향을 미친다는 것이 사실로 드러난 것이죠. 교감, 부교감신경계가 속해 있는 자율신경계는 말 그대로 우리의 의지와는 상관 없이 자율적으로 작동하는 신경계입니다. 하지만 자신의 의지로 이런 자율적인 반응을 어느 정도 조절할 수 있다는 것을 보여주는 예들도 있죠. 간단한 예를 들자면 명상을 하거나 심호흡을 하면 혈압이 떨어지고 맥박수도 감소하는 것을 볼 수 있고, 흥분된 생각을 하면 반대로 맥박수가 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 이처럼 우리의 의지대로 자율신경계를 조절할 수 있다면 우리의 면역 반응들도 조절할 수 있지 않을까요? 이미 우리는 환경을 바꾸고, 운동이나, 여행, 음악, 미술 등의 의지에 따른 활동을 통해 자율신경계를 조절하는 방법들을 알고 있습니다. 하지만 아직 이런 것들이 왜 그런 영향을 주는지는 분명하지 않은 것 같습니다. 생물학적으로 뇌와 자율신경계가 서로 어떻게 영향을 주고 받는지 밝혀진다면, 이를 이용해 건강을 유지시키는 방법을 찾을 수 있을 것입니다. 또한 인간의 행동을 이해하고 교정하는 데에도 도움이 될 것이구요. 인간의 행동과 생각에 미치는 자율신경계의 영향은 분명해 보입니다. 반대로 우리의 의지만으로는 고쳐지지 않는 본능적이고 유전적인 부분도 있음을 누구나 알고 있습니다. 하지만 최근의 연구들을 보면, 금단의 영역이라고 생각했던 인간의 본능, 자율적인 반응도 조절될 수 있고, 나아가서는 우리의 정신적, 육체적 건강을 유지하고 향상시키는데 응용할 수 있음을 시사하는 것이라 생각됩니다.

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과학자들은 염증을 조절하는 뇌 세포를 찾았고, 어떻게 면역반응을 감시하는지 밝혀냈다.

과학자들은 오래전부터 뇌가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고는 있었지만 어떻게 하는지는 모르고 있었다. 최근에 과학자들은 신체 말단 부위에 있는 면역의 원인균들을 감지하고 온몸의 면역반응을 조절 하는 세포들을 뇌줄기(뇌간, brain stem)에서 발견하였다.

지난 5월 1일 Nature지에 발표된 결과에 따르면 뇌가 면역반응을 촉진하거나 완화시키는 분자들의 절묘한 균형을 유지 하는 것으로 여겨지며, 이 발견은 자가면역질환이나 그 밖에 과도한 면역반응 때문에 생기는 증세들에 대한 치료제 개발로 이어질 수 있다고 한다.

이런 발견은 검은 백조를 발견한 것(Black-swan event)과 같다고 할 수 있다. – 전혀 예상 못했지만 일단 발견되고 나면 온전히 인정되는 경우이다. Yale University in New Haven, Connecticut의 면역학자인 Ruslan Medzhitov의 말이다. 뇌 줄기는 호흡 조절 등 여러 가지 중요한 기능을 수행한다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 그는 이 연구가 여기에 더해 “우리가 접해 보지 못한 아주 새로운 차원의 생물학을 보여주었다.”고 했다.


뇌가 감시한다

일단 침입자를 감지하면, 면역계는 면역세포들과 염증을 유발하는 물질들의 홍수를 촉발한다. 이런 염증반응은 정교하게 조절되어야 한다: 너무 약하면 감염의 위험에 처하게 될 것이고, 너무 강하면 자신의 조직이나 기관을 손상시킬 위험이 있기 때문이다.

기존의 연구에서는 미주 신경(소화기, 심장 박동, 면역계를 조절하는 부교감신경계의 일부; vagus nerve)이 면역계에 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 하지만 면역 자극에 의해 활성화되는 특정 신경세포들이 있는지는 불분명했다. 이 연구를 주도한 US National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland의 신경면역학자인 Hao Jin의 말이다.

이를 알아보기 위해 Jin과 그의 연구진은 생쥐의 복강에 염증반응을 일으키는 박테리아 성분을 주입하고 뇌의 활성을 조사해 보았다.

그 결과 면역반응이 일어나면서 반응을 하는 신경세포들이 뇌줄기에서 밝혀졌다. 이 신경들을 약물로 활성화시키면 면역분자들의 수치가 감소하였다. 반면에 이 신경들을 침묵시키면 걷잡을 수 없는 면역반응이 일어났다. 몇몇 면역관련 분자들은 뇌줄기가 온전한 생쥐와 비교해서 300% 까지 증가한 것을 볼 수 있었다. 이 신경세포들은 마치 “뇌속에 조절장치”처럼 적절한 수준에서 면역반응이 유지되도록 작동한다. 이는 Columbia University in New York City의 신경과학자인이며 공동 저자이기도 한 Charles Zuker의 말이다.

이어진 연구를 통해 미주신경에 두개의 서로 다른 그룹이 있다는 사실을 밝혔다: 하나는 면역증진(pro-inflammatory) 분자들에 반응하고 다른 하나는 면역억제(anti-inflammatory) 분자들에 반응하였다. 이 신경들은 뇌에도 신호를 보내 면역반응이 전개되는 것을 감시하도록 해준다. 과다한 면역 반응을 하는 특징을 가진 생쥐에서 항염증 신호를 전달하는 신경들을 인위적으로 자극하면 염증이 감소되었다.


자가면역증세를 완화하다

새로이 발견된 신체-뇌 연결망을 조절하는 방법을 찾는다면 면역반응에 이상이 생긴 여러 질환들, 즉 자가면역질환이나 long COVID (SARS-CoV-2 감염 이후에 오래도록 쇠약한 증세가 지속되는 경우) 등을 고치는데 기여할 것이다. 예전부터 미주신경을 표적으로 삼아 다발성신경증(multiple sclerosis)이나 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 등을 치료할 수 있다는 증거들이 있어왔고 이는 면역을 조절하는 특정 미주신경세포들을 통해 치료될 수 있음을 시사하는 것이다.  “하지만 거기 까지는 아주 먼 길이 될 것입니다.” Zuker의 말이다.

이 연구에서 밝혀진 신경망 이외에도 면역신호를 뇌에 전달하는 다른 경로가 있을 수 있다고 Harvard Medical School in Boston, Massachusett의 신경과학자인 Stephen Liberles은 말한다. 이는 반대로 뇌가 면역계에 신호를 보내 염증을 조절할 수 있을 지도 불 분명하다. “우리는 이제 표면을 좀 긁은 정도라고 봅니다.” 그는 말을 이었다. “우리는 뇌가 면역계와 어떻게 연결되어 있는지 기본적인 법칙을 이해할 필요가 있습니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Giorgia Guglielmi (2024) Found: the dial in the brain that controls the immune system. Nature News 01 May 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01259-2

<원 논문>

Jin, H., Li, M., Jeong, E., Castro-Martinez, F. & Zuker, C. S, Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07469-y (2024).

health

cell biology

급격한 스트레스가 면역계에 미치는 영향

현대인은 수시로 사회-경제적 스트레스를 받으며 살아갑니다. 이런 스트레스의 결과는 광범위하고 복잡한 것이 특징이죠. 대체로 건강에 좋지 않은 신호를 주는데요. 잘 알려진 것은 면역 약화라고 할 수 있습니다. 엄청난 스트레스를 받는 상황을 경험했던 사람들이 몇 달 뒤에, 전에 잘 걸리지 않던 독감에 걸리거나 암이 발생하는 경우도 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. 염증관련 질환에 만병 통치약처럼 사용되는 스테로이드성 의약품이 대부분 스트레스 호르몬(코르티졸)과 같은 계열이라는 것은 우연이 아닙니다. 이 스테로이드성 약품들은 탁월한 면역 억제제라고 할 수 있습니다. 심지어 과다하게 스테로이드를 복용하거나 주입하면 림프절이 거의 없어지다시피 작아진다는 사실이 알려져 있습니다. 그런데 왜 스트레스를 받으면, 즉 스트레스 호르몬이 나오면 면역이 억제되어야 하는지 뚜렷한 이유를 몰랐던 거죠. 아래 소개한 글은 동물이 갑작스러운 스트레스를 받았을 때 면역계가 어떻게 변하는지 다른 차원에서 설명하고 있습니다. 간단히 소개하면 급격한 스트레스 상황이 생기면 감염병에 대한 면역성은 떨어지지만 근육의 손상에 대비하여 조직 손상에 중요한 호중구들을 근육에 배치하는 것을 볼 수 있습니다. 아마도 극심한 스트레스 상황에서는 혈액이나 림프절에 있는 B세포, T 세포들을 안전한 골수로 이동시켜, 위기 뒤에 닥칠 감염 상황에 대처하려는 것 같습니다. 그래서 스테로이드를 과도하게 처방하면 림프절이 쭈그러드는 현상을 보였던 것 같군요. 이와는 반대로 근육조직이나 기타 신체조직에 백혈구의 일종인 호중구의 숫자가 늘어나는데 이는 운동신경계와 연동하여 근육에서 호중구에 대한 주화성물질이 분비되기 때문이라고 합니다. 호중구는 손상된 조직을 회복하는데 중요한 일들을 하니 스트레스 상황에서 발생할지도 모를 조직 손상에 대비하는 셈이죠. 어쩌면 우리 신체는 아직도 스트레스를 정신적인 것보다는 육체적인 것으로 해석하는 것 같군요. 진화의 속도가 인류문명의 발달을 따라잡지 못하는 모양세 입니다.

085

급격한 스트레스는 예상되는 신체 손상에 대비하여 면역세포들을 골수로 이동시키는데. 이는 전염성 질환에 걸릴 위험이 높아지는 결과를 낳는다.

급성 또는 만성 스트레스는 백혈구세포에 영향을 주어 감염에 대항할 능력을 감소시킬 수 있다. 하지만 어떻게 뇌가 면역계와 소통하는지 알려진 바가 많지 않다. The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York의 교수인 Filip Swirski는 이런 형태의 신체 기관간 정보교환의 유형을 연구하고 있다. “큰 질문은 우리 몸의 각 기관들이 어떻게 외부환경 변화나 수면, 식사, 운동, 또는 스트레스 등 생활 속 상황변화에 반응하느냐 하는 겁니다. 우리 신체는 우리가 겪는 환경의 변화에 실질적인 적응을 해야 하니까요.” Swirski의 말이다.

2022년에 Nature에 발표된 논문에 Swirski와 그의 연구진들은 생쥐에 급격한 스트레스를 가할 경우 면역계에 심각한 변화가 유도된다는 것을 보여 주었다. 즉, B세포와 T세포 그리고 비만세포(monocyte)가 림프절을 떠나 골수로 이동한 것이다. “어떻게 이렇게 빠른 시간 안에 이렇게 급격한 변화가 생기는지 모두들 놀랐습니다.” 연구-의사이며 이 논문의 제 1 저자인 Wolfram Poller가 말했다. 이런 스트레스-유도 면역계의 변화는 감염에 대한 취약성에 영향을 주고, 그 결과 독감이나 SARS-CoV-2 감염에 대한 저항력이 감소한 것이다.

이어 Swirski의 연구팀은 이런 면역계의 물리적인 변화를 유도한 뇌의 특수한 연결망을 알아 보았다. 연구진은 스트레스와 싸움-또는-도망 반응(fight-or flight response)를 관장하는 교감신경계(Sympathetic Nervous System, SNS)에 의해 조절되는 paraventricular hypothalamus(PVH)를 알아보았다. 이 PVH구역의 특정 신경세포들을 자극 또는 불활성화시킨 결과, 이들이 백혈구들의 골수로의 이동을 조절한다는 사실을 알게 되었다. 즉, SNS에 의해 스트레스호르몬(glucocorticoid)이 분비되고 이 호르몬이 백혈구에서 골수로 유도하는 주화물질(chemokine)의 수용체인 CXCR4의 발현을 높인 결과라는 것이다. 림프조직은 면역계에서 중요한 역할을 담당하기 때문에, 생쥐의 자가면역 질환에 영향을 미쳐 스트레스가 주어지면 면역세포들이 림프절에서 이동해 나가기 때문에 염증이나 마비 등의 손상이 감소하는 것으로 나타났다. 이런 실험 결과는 정신적 스트레스가 감염성 질환에 저항하는 능력을 떨어뜨린 반면에, 자가면역 질환으로 가는 반응을 완화시킬 수도 있다는 점을 보여주었다.

또한 Swirski와 연구진은 강한 스트레스에 반응하여 백혈구의 일종인 호중구(neutrophil)가 각 조직에서 늘어나는 것을 발견했다. 호중구는 조직손상을 회복하는데 역할을 하며 따라서 이들의 분포 확대는 앞으로 예상되는 조직손상에 대비하는 셈이다. 과학자들은 교감신경계를 살펴보았고 놀랍게도 호중구의 반응에는 관여하지 않는다는 사실을 발견했다. 그 대신 스트레스에 따라 변하는 근육의 단백질인 CXCL1이 혈액내 호중구의 조절자로 밝혀졌다. 뇌에서 근육을 조절하는 운동피질 부위를 자극하거나 불활성화 시켜 호중구의 반응을 제어할 수 있었다. 이는 뇌의 특정 부위가 면역계에 연결되었음을 보여주는 첫 사례라고 할 수 있다.

“이 논문이 밝힌 것은 뇌의 자세한 경로가 면역계의 서로 다른 부분을 조절하는 데 중요하다는 것입니다.” Andrew Weil Center for Integrative Medicine at the University of Arizona at Tucson의 연구책임자이며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 Esther Sternberg의 말이다. “우리가 (상처를 입을 가능성이 많은) 싸움-또는-도망 반응이 필요한 스트레스 상황에서 면역계가 호중구가 어디에 위치해야 하는지 알려준다는 것이 얼마나 훌륭하고 놀라운 일입니까.”

스트레스가 신체의 손상에 대비하는 동안 면역반응을 완화해서 감염에 취약해지는 것이다. Swirski와 연구진은 이제 사회-경제적인 상황에 대처하면서 만성 또는 급성 스트레스를 안고 사는 사람들에게 이 발견이 제시하는 것이 무엇인지, 이들의 신체가 바이러스 감염에 준비가 되었는지 알아보고자 한다. “사회-경제적 요인이 정말 면역계에 불리하게 작용하는지 알아보기 위해 이런 관계를 알아볼 필요가 있다고 생각합니다.”고 Swirski가 말했다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Jennifer Zieba, PhD. Psychological stress distracts the immune systems from fighting infections. TheScientist Aug 8, 2022.

<원 Reference>

W.C. Poller et al., “Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress,” Nature, Epub ahead of print, 2022.

aging health

cell biology

뼈가 약해지는 신호: Notch 신호

뼈는 딱딱하고 연구하기도 어려운 조직입니다. 사람들은 뼈를 보면 화석이나 뼈 해장국에서 골라내는 것 정도로 생각하는데, 뼈도 엄연히 살아 있는 조직이고 그 안에는 살아있는 세포들이 가득합니다. 골조직이 얼마나 민감한 조직인지는 몸 어딘가에 골절을 경험해본 사람이라면 잘 알 것입니다. 피부나 근육에 생긴 상처에 비해 골절은 비교가 안되는 통증을 주기 때문이죠. 나이가 들면서 뼈가 약해지는 것은 어쩌면 당연한 것 같으면서도 왜 그런지는 선뜻 답하기가 쉽지 않습니다. 실제로 노년기에 약해진 뼈를 위해 할 수 있는 일은 비타민 D와 칼슘을 많이 먹고 운동을 열심히 하는 것 외에는 별로 추천할 만한 일이 없을 정도입니다. 사실 기존의 연구들은 뼈 조직이 새로 만들어지거나 리모델링되는 과정에 대해 집중되었고, 노화가 일어나면서 생기는 현상에 대해서는 잘 알려진 바가 없습니다. 따라서 아래 소개한 논문이 큰 의의를 갖는 거죠. 사실 사회가 지출하는 의료비의 많은 부분이 골다공증과 그밖에 노화에 따른 골조직 질환에 지출됩니다. 하지만 치료는 커녕 진행을 막기위해 아직도 에스트로겐이 처방될 정도입니다. 효과적인 특효약이 없다는 얘기죠. 아마도 이 논문에서 발견된 Notch신호가 인간에게서도 비슷한 역할을 한다고 밝혀진다면, 정말 효과있는 나이가 들면서 생기는 여러 골조직 질환에 대해 치료제가 개발될 것같은 기대감이 듭니다.

083

비정상적으로 활성화된 세포내 신호를 막으면 중년 생쥐의 뼈 감소를 막을 수 있다.

사람의 뼈는 지지 역할을 하고 체내 여러 기관들을 보호하며 움직임을 가능하게 해준다. 하지만 나이가 들면 뼈는 약해지고 잘 부서지며 치료도 잘 되지 않게 된다. 이런 나이에 따른 변화는 잘 알려져 있지만 정작 이런 일이 발생하는 분자적 기전은 잘 알려져 있지 않다. 이에 연구자들은 생쥐에서 Notch 신호가 나이에 따른 뼈의 퇴화에 중요하다는 사실을 Bone Research 지에 보고하였다. 이들은 나이에 따른 뼈의 약화를 완화하는데 사용할 수 있는 신호전달의 매개분자를 밝히기도 했다.

“뼈가 늙는 것에 대한 생물학적 이해는 상대적으로 부족합니다.” Stanford University 의 발생생물학자이자 이 연구에 직접 참여하지 않았던 Charles Chan은 말을 이었다. “이 연구는 부러진 뼈를 재생하는 세포들, 즉 뼈 줄기세포들이 나이에 따라 어떻게 영향을 받는지 살펴보았기 때문에 중요합니다.”

New York University 의 정형외과 의사이자 경골생물학자인 Phillipp Leucht과 동료들은 이를 연구하기 위해 뼈 줄기세포(skeletal stem cell)와 선구세포(progenitor cells)(SSPC)에 집중했다. 이 세포들은 골수조직에 위치하며 경골발생, 유지, 그리고 회복에 중요하다. SSPC는 조골세포(osteoblast)또는 지방세포(adipocyte)로 분화할 수 있다. 이 세포들은 뼈 조직이 나이가 들수록 지방세포가 되기 쉬워지고 이는 뼈가 잘 부러지는 결과를 낳는다.

SSPC의 운명이 어떻게 결정되는지 알아보기 위해, 젊은 생쥐와 중년의 생쥐에게서 뒷다리 뼈를 얻어 single-cell RNA sequencing을 실시하여 뼈조직에 대한 유전자발현 양상을 비교했다. 예전의 결과들과 마찬가지로 뼈의 나이가 들수록 지방세포와 관련된 유전자들의 발현이 늘어나고 조골세포 유전자들은 줄어든 것으로 나타났다. 이와 함께 경골조직의 노화관련 퇴화와 Notch 신호 유전자들의 발현 증가와의 관계를 보여주었다. 이는 SSPC 세포들이 나이가 듦에 따라 이 신호가 비정상적으로 증가했음을 의미한다.

그 결과에 근거하여 연구팀은 이 Notch신호가 SSPC를 지방세포로 분화하도록 하는지 알아보았다. 이를 위해 nicastrin 유전자가 없는 생쥐를 만들었다. Nicastrin은 Notch 수용체를 잘라 Notch 신호를 활성화시키다. 따라서 이 유전자가 없으면 생쥐의 Notch신호가 차단된다. “이 생쥐는 나이가 들수록 뼈의 밀도가 높아지는 놀라운 형질을 보여주었다. - 즉, 우리가 보통 알고 있는 현상의 반대현상을 본 것이다.” Leucht의 설명이다.

이 Notch-결핍 생쥐의 전사 양상(transcriptional profile)을 보면, SSPC의 조골세포로의 분화를 유도하는 뼈 형성 유전자의 발현이 증가한 것을 발견할 수 있었다. Micro-CT를 이용해 중년에 해당하는 이 돌연변이 생쥐의 넙다리뼈(대퇴골, femur)를 찍어보면 정상 생쥐에 비해 나이에 따른 뼈의 손실이 줄어든 것을 알 수 있었다. Chan에 따르면 이 연구는 이전까지 Notch 신호가 뼈줄기세포의 노화와 연관되어 연구된 적이 거의 없었기 때문에 아주 중요하다고 한다.

비록 이 연구가 Notch신호를 제어하여 노화관련 뼈-손실을 막을 수 있음을 보여주었지만, Notch 신호를 건드리는 것은 간단하지 않다. 왜냐하면 Notch 신호는 다른 세포들의 여러 작용들과 관련되어 있기 때문이다. 보다 선택적이고 안전한 치료 표적을 발견하고자, 연구자들은 SSPC의 Notch 신호를 전달하는 분자들을 scRNA sequencing 데이터에서 찾기 시작했다. 이들이 발견한 것은 early B-cell factor-3(Ebf3)이다. Ebf3는 거의 SSPC에서만 발현되는 전사인자이기 때문에 가능성이 높았다. Notch신호가 없는 생쥐에서 Ebf3는 약하게 발현되었고, 중년이후 나이가 들수록 비정상적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이에 더해 정상 생쥐의 SSPC에Notch 리간드를 처리하면 Ebf3가 증가하였고 Notch의 억제제를 사용하면 Ebf3의 증가가 억제되었다. 즉, 이 분자가 Notch신호를 전달한다는 것을 알 수 있다.

“이제 노화관련 뼈 질환에 대한 치료에 새로운 장이 열렸습니다.” Leucht의 말이다. “골조직내 줄기세포나 선구세포에 영향을 주는 약은 아직 없습니다.”  이번 연구 결과를 치료임상으로 전환하는 것이 Leucht와 연구팀이 앞으로 해야할 중요한 목표이다. Chan은 이러한 변화가 인간 줄기세포의 노화에서도 일어난다면 아마도 중요한 발전이 될 것이라 맏는다.

Leucht은 뼈에 열정을 가진 사람으로서 이번 연구가 다른 연구자들에게도 뼈조직을 연구하는 계기가 되길 바란다고 한다. “기초과학에서 연구되는 모든 조직 중에 뼈 조직은 관심을 덜 받는 것 같아요. 하지만 뼈는 놀라운 조직입니다.” 그는 말을 이었다. “골격은 우리 몸에서 가장 중요한 조직이라고 생각해요 왜냐하면 뼈가 없으면 우린 바닥에 넙적하게 붙어 살아야 할 테니까요.”


<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD, 2024, Molecular switch for bone loss. The Scientist Jan 23, 2024.

<원 기사의 REFERENCES>

1. Remark LH, et al. Loss of Notch signaling in skeletal stem cells enhances bone formation with aging. Bone Res. 2023;11(1):50.

2. Matsushita Y, et al. Skeletal stem cells for bone development and repair: Diversity matters. Curr Osteoporos Rep. 2020;18(3):189-198.

3. Nishida S, et al. Number of osteoprogenitor cells in human bone marrow markedly decreases after skeletal maturation. J Bone Miner Metab. 1999;17(3):171-177.

4. Josephson AM, et al. Age-related inflammation triggers skeletal stem/progenitor cell

dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(14):6995-7004.

health

physiology

인기 비만 체료제의 뜻 밖에 효능들

성공적인 비만치료제로 각광받는 semaglutide(상품명: Wegovy)는 glucagon-like peptide 1의 유사물질로 매주 주사를 통해 투약되는 약입니다(2023-04월 새로운 비만치료제는 누구에게 효과가 있을까? 참고). 미국에서는 주사를 맞는 번거로움에도 불구하고 선풍적인 인기를 끌고 있는 비만치료제로 비교적 부작용도 적은 것으로 알려져 있죠. 또 다른 효과로 제2형 당뇨에도 효과를 보여 FDA 승인을 받기도 했습니다. 이처럼 처음 의도된 약효와는 다른 뜻밖의 약효를 가진 경우들이 종종 알려지고 있는데요. 해열진통제인 아스피린이 심혈관계질환의 예방약으로 통용되는 것이 대표적인 예라고 할 수 있습니다. 사실 임상실험을 이미 거쳐 시장에서 판매되고 있는 의약품이 다른 질병에 효과가 있다면 제약회사의 입장에서는 일석이조라고 하겠습니다. 그 어려운 임상실험단계를 이미 거쳤으니 허가를 받기가 훨씬 쉽고 이미 제조법도 규격화되어 있을 테니 용량과 투여법만 잘 조절해서 판매할 수 있기 때문입니다. 하지만 정확한 과학적인 검증이 없이 다른 용도로 사용하는 경우 주의해야 합니다. 모든 약물은 투여량이 중요한데 과다투여하면 치료는 커녕 부작용으로 다른 질병을 유발할 수도 있고, 특정 질환을 도리어 악화 시킬 수도 있기 때문입니다. 요즘 너튜브를 보면 일반인들이 풍문으로만 듣고 엉뚱한 용도로 마구 사용하는 경우가 있습니다. 심한 경우 동물들에게 사용되는 약을 사람에게 투여하는 경우도 있는데 정말 위험한 행동입니다. 사람도 동물이지만 다른 종이니 특별한 임상실험을 거쳐야 합니다. 대표적인 예로 탈리도마이드는 모든 동물 실험에서 안전함이 밝혀졌지만 인간에서는 특히 임신한 사람의 태아에게는 치명적인 결과를 초래했기 때문입니다(자료 동영상: https://www.youtube.com/watch?v=Pl7njcxhBxg). 모든 과정은 과학적 검증을 거쳐야 하고, 안전이 검증된 약이라도 투여량, 투여 방법, 시기, 대상에 따라 위험할 수 있기 때문에 수 많은 검증 과정을 거쳐야 하는 것입니다. 여기 소개한 비만치료제의 뜻 밖의 효과는 그런 의미에서 어떻게 접근하는지 보여주는 예라고 할 수 있습니다. HIV환자에게서 나타날 수 있는 비만과 지방간 그리고 복부비만 증세들을 완화하는지 면밀히 조사하고 학회에서 검증을 받는 과정입니다. 이런 과정을 통해 그 안전성과 효과가 인정되면 HIV환자에게 활용될 것이고, 이후 일반인에게 까지 확대 적용하는 과정을 거칠 것으로 예상됩니다. 그렇게 해서 새로운 약이 시판되고 시판된 뒤에도 역학조사를 통해 장기 복용에 따른 부작용이 없는지 모니터링을 하도록 되어 있습니다. 잘 못된 약이 인류에게 얼마나 끔찍한 재앙을 주는지 그 동안 잘 보아 왔기에 이런 안전 장치들이 만들어진 것입니다.

077

비만치료제인 semaglutide는 HIV의 치료제인 antiretroviral 요법에 의한 체중증가와 지방 축적을 줄여준다.

HIV에 감염된 사람들이 최신 비만치료제의 가장 최근의 수혜자가 되었다. 이 초기 연구의 데이터들이 확인 된다면 앞으로 anti-HIV 치료제로 인한 대사이상을 조절하는 핵심약품으로 등극할 것 같다.

지난 주 Colorado Denver에서 열린 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections에서 발표된 연구에 따르면, 비만치료제 semaglutide가 HIV화자들의 체중을 줄이도록 돕고, 이 바이러스에 감염된 사람들이 일반적으로 겪는 지방 축적 증세를 완화시켰다.

HIV환자 중에 과체중과 비만들이 늘면서, 환자 당사자와 semaglutide를 공급하는 University of California San Diego Medical Center의 Daniel Lee와 같은 의사들의 흥미를 끌기 시작했다. 그의 병원에서는 대사이상이 있는 HIV환자 중 20%가 이미 이 semaglutide나 이와 같은 계열의 약품을 맞고 있다.

“대부분의 경우, 우리는 이 약품들과 관련하여 아주 좋은 경험을 갖고 있습니다.” Lee의 말이다. 그러나 현대까지 이 인기 향-비만제의 HIV 감염자들에 대한 효과를 연구하는 경우는 몇 가지에 불과 했다.

원치 않는 부작용

비록 일반적으로 비만이 늘어나는 추세이기도 하지만 HIV를 억제하는 특정 항바이러스 재제가 더 체중을 늘리고 체중관련 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.

비만약 Wegovy 또는 당뇨약 Ozempic이라는 상품명으로 팔리고 있는 semaglutide는 글루카곤-유사 펩타이드1(glucagon-like peptide)의 유사물질로 혈당을 낮추고 식욕을 조절하는 것으로 알려져있다. 과체중이나 비만인 사람들에게 작용하여 체중감소를 유도하는 것으로 잘 알려져 있다.

지난 3월 4일 the Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems에서 있었던 한 모임에서, 미국 전역의 HIV 의료진들이 HIV 치료를 받는 환자 222명에 대한 semaglutide의 임상 결과를 발표했다. 이 약은 평균 6.5 kg의 체중 감소를 유발했고 이는 본래 체중의 5.7%에 해당하는 것이었다.

지방간에 도움이 되다

항바이러스 치료는 이상 지방 축적과도 연관되어 있다. HIV환자의 약 30-40%에서 나타나는 대사이상으로 지방간(steatotic liver disease)을 들 수 있다. 말 그대로 간에 지방이 축적되는 질병이다. 병이 진행될수록 간부전과 심혈관질환이 나타날 수 있다. “HIV환자에게서 더 심한 지방간이 나타난다는 걸 알고 있죠.” University of Texas Health Science Center at Houston의 감염질환 의사인 Jorda Lake의 말이다. 하지만 현재 이에 대한 처방은 없다고 한다.

그녀와 동료들은 6개월간 매주 semaglutide를 주사하며 지방간과 관련된 대사 이상을 조사하였다. 그 결과 3월 5일에 29%의 환자가 지방간이 완치되었다. “우리는 비록 짧은 기간이지만 지방간이 놀라울 정도로 감소한 것을 보았습니다.” 학회발표에서 Lake가 한 말이다.

하지만 같은 실험에서 semaglutide를 맞은 실험대상자들의 근육 감소가 발견되었고 이는 다른 일반 투여자에서도 관찰되었다. 특히 60세 이상인 경우에 많은 영향을 받았다. Lee에 따르면 연로한 HIV환자의 경우 semaglutide관련 근육감소에 더욱 민감하며 건강관리자들의 주의를 요한다고 한다.

염증 다스리기

학회에서 있었던 또 다른 주제는 HIV환자에서 나타나는 지방비대증(lipohypertrophy)에 대한 semaglutide의 영향을 알아보는 것이었다. 복부에 지방이 쌓이는 증세는 “염증 증가와 심혈관계 질환의 위험과 연관되어 있습니다.” Medical University of South Carolina in Charlestone의 감염질환 소아과 의사인 Allison Eckard의 말이다. “우리는 최근에 몇몇 치료법을 적용해 봤지만 대부분은 별다른 효과를 보이지 못했습니다.”

초창기 임상 실험에서 Eckard와 연구진들은 HIV 환자이면서 지방비대증을 가진 환자들의 몸을 스캔하여 semaglutide가 복부지방을 줄이는데 도움이 되는 것을 본 적이 있다. 그들은 이를 지난 10월에 열린 IDWeek, a meeting of infectious-disease specialists and epidemiologists in Boston, Massachusetts에서 발표하였다. 그리고 덴버에서 열린 학회에서도 염증의 지표가 되는 C-reactive protein이 semaglutide를 맞은 환자가 맞지 않은 환자에 비해 거의 40% 감소한다는 사실을 발표하였다.

이는 매우 중요하다 왜냐하면 잘 관리되고 있는 HIV환자라도 만성 염증으로 이어지기가 쉽기 때문이다. Lee의 주장이다. 또한 그는 “염증이 증가하면 결국 심혈관계는 물론이고, 간, 신장, 뇌, 인지 기능 등 각 기관에 질환으로 발전할 수 있습니다.”라고 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Mariana Lenharo, 2024, blockbuster odesity drug leads 새 better health in people with HIV. Nature News, 11 March 2024.

<원 글의references>

1. Gómez-Ayerbe, C. et al. Int. J. STD AIDS 33 , 1119–1123 (2022).

2. Bansi-Matharu L. et al. Lancet HIV 8, e711–e722 (2021).

3. Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).

health neuroscience

physiology

후성유전학적 변화가 microRNA를 통해 통증을 조절한다.

동물이 살아가기 위해서는 통증을 피해갈 수는 없을 것입니다. 하지만 사실 어떻게든 피해가고 싶은 게 통증이지요. 통증은 우리를 괴롭히는 좋지 않은 생리반응 이고, 통증이 없다면 여러 가지로 편할 것이라 여기는 사람들도 있을 것입니다. 하지만 사실은 통증을 느끼지 못한다면 불과 40을 넘지 못하고 사망하는 경우가 대부분이라고 합니다. 왜 그럴까요? 가만히 생각해보면 놀랄 일은 아닌 것 같습니다. 통증이 없을 때 생기는 일들을 생각해보면 수긍이 갈 것입니다. 예를 들어 다리 뼈가 부러졌는데 이를 모르고 계속 생활하다 보면 다른 위험까지 감수해야 할 것입니다. 실제로 사람들 중에는 통증을 느끼지 못하는 사람들이 있고, 이들이 겪는 일은 아주 위험할 수 있습니다 (기사 참고: https://www.hani.co.kr/arti/society/society_general/915799.html). 최근에 알려진 유전적 원인으로는 신경발달에 중요한 전사인자, PRDM12가 잘 못되었을 때 통각을 느끼는 통각수용기(nociceptor)가 만들어지지 않아 무통증 증세로 나타난다고 합니다. 사람에 따라 통증을 느끼는 정도가 다르지만 당장 어떤 이유로든 통증을 느낀다면 괴로운 건 사실입니다. 심하면 잠을 설치고 우울증에 빠지기도 하죠. 그래서 많은 사람들이 통증 클리닉을 찾고, 병원에서 처방해주는 진통제를 먹으며 생활하고 있습니다. 미국의 경우 전체 어른 인구의 약 20%가 만성 통증을 경험하고 약 6.9%는 심한 통증으로 생활에 지장을 받는다고 합니다. 그래서 그런지 통증은 많은 연구자들이 도전하는 과제입니다. 아래 소개한 논문은 외상을 입거나 질병에 의해 신경에 손상을 입으면, 통증에 더 민감해지는 과정을 잘 보여주었다고 생각합니다. 후성유전학적 변화와 microRNA가 관여하는 복잡한 과정이 숨어 있는 것 같습니다. 동물실험이긴 하지만 사람의 경우에도 비슷한 microRNA의 농도가 만성 통증 환자에게서 증가한 것을 볼 수 있다니 더욱 관심이 가는 것이 사실입니다.

076

Beta-endorphin합성을 조절하는 microRNA의 후성유전학적 조절

지난 2023년 11월 Nature Communication에 출판된 Tao박사 연구팀의 논문에 따르면 포유류의 통각이전달되는 과정에서 microRNA가 중요한 역할을 한다고 한다. 물론 이전에도 microRNA가 통증에 관여한다는 논문들이 있었으나 그 자세한 기전을 밝힌 것은 처음 인 듯 하다.

신경병적 통증(neuropathic pain)은 암을 비롯해 당뇨, 물리적 손상 등에 의해 체성감각신경이 손상되거나 병에 걸려 생기는 통증을 말한다. 대부분의 경우 통증을 완화하기 위해 아스피린 같은 Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug(NSAID)나 gabapentinoid, opioid계열의 약을 처방한다. 하지만 이들은 심각한 부작용이 있음이 이미 잘 알려져 있다. 따라서 통증이 발생하는 기전에 대한 보다 자세한 이유를 알아야 이런 부작용을 줄이는 약과 치료 전략이 나올 것으로 생각된다.

통증을 제어하는 기전으로, 시상하부에 arcuate nucleus(ARC)부위는 포유류의 제3뇌실 근처에 진화적으로 잘 보전된 지역으로 내재성 opioid system에서 중요한 역할을 하는 것이 잘 알려져 있다. 이 부위를 손상시키면 모르핀투여에도 통증제어가 안되는 것으로 알려져 있다. 이 지역에는 beta-endorphine(b-EP)을 분비하는 신경이 많이 분포하는 것이 알려져 있고 만성통증 환자들의 경우 b-EP의 뇌척수액내 농도가 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 b-EP의 분비와 그 조절 그리고 그 영향을 알아보는 것이 통증을 제어하는 약을 개발하는데 중요할 것이라고 생각한 것이다.

최근 들어 miRNA가 뇌의 대부분의 기능과 질병에 중요한 역할을 한다는 보고가 이어지고 있다. 많은 경우 이들 miRNA의 제거는 뇌 질환 진행의 중요한 단계로 인식되고 있다. 따라서 통증유발을 전후하여 ARC에서 miRNA가 어떤 변화를 보이는지 알아보았다. 그 결과 miR-203a-3p(mi-203)라는 microRNA가 중요한 역할을 한다는 사실을 알아낸 것이다.

우선 통증을 유발하기 위한 신경손상을 주었을 때 동물들은 이어지는 통증에 아주 민감하게 반응한다. 어떻게 이런 현상이 일어나는지 알아보고자 한 것이다. 연구자들은 이 과정에서 miR-203의 발현이 급격하게 증가하는 것을 발견했다. 물론 다른 종류의 microRNA도 증가하는 것을 볼 수 있었지만 실제로 뇌척수액 속에 농도가 증가한 것은 miR-203이 유일했다.

miR-203은 통각을 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 인위적으로 miR-203을 ARC에서 발현시켰을 때도 마치 통증유발 시술을 했을 때와 비슷한 증세를 나타낸 것을 통해 알 수 있었다. 또한 이런 miR-203의 발현 증가는 NR4A2라는 전사인자가 miR-203 유전자의 promoter에 결합하여 생긴 일임을 밝혀냈다. 이들은 이러한 NR4A2의 결합은 histone deacetylase9 (HDAC9)의 감소 때문이라는 사실도 알아냈다. 그 결과 histone3의 18번째 lysine에 acetyl기가 제거되지 않고 유지되면서 miR-203 promoter에 NR4A2가 결합한 것이다. 하지만 어떻게 HDAC9이 감소하게 되었고 이것이 miR-203 promoter 근처의 histone에 영향을 주었는지는 아직 설명하기가 어려운 것 같다.

이렇게 만들어진 miR-203은 엔도르핀의 일종인 beta-EP의 생성을 주도하는 convertase1의 합성을 억제하고, 그 결과 propreomelanocortin(POMC)에서 잘라져 만들어지는 베타-엔돌핀이 만들어지지 않으면 통증을 심하게 느끼게 되는 것이다. 즉, 통증에 반응하는 정도가 민감해진다.

요약하자면 시상하부의 arcuate nucleus(ARC)에서 합성되는 beta-endorphin(b-EP)가 통증을 없에는 것은 잘 알려져 있으나 그 작용 기전은 아직 자세히 알려지지 않고 있었다. 본 논문에서는 microRNA에 의한 후성유전학적 변화가 ARC에서의 b-EP의 합성을 조절하여 통증을 제어한다는 사실을 밝힌 것이다. 통증을 유발한 쥐의 ARC에서 발현되는 microRNA 중 miR-203a-3p의 합성이 가장 많이 증가한 것을 볼 수 있었다. 사람의 경우도 삼차신경통(trigeminal neuroglia) 환자의 뇌척수액에서도 비슷한 증가가 일어난 것을 알 수 있었다. 이와 함께 이들은 신경손상 이후 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 9이 급격히 감소한 것을 발견했고. 이로 인해 히스톤 H3의 lysine-18의 아세틸기가 유지되었다. 그 결과 NR4A2 전사인자가 miR-203a-3p 유전자의 프로모터에 잘 결합하게 된 것이다. 이렇게 증가된 miR-203a-3p는 convertase1의 발현을 조절하여 신경통을 유지하도록 만든다. Convertase-1은 b-EP의 전구체인 propriomelanocortin를 잘라 b-EP가 나오도록 하는 효소이다. 이렇게 밝혀진 기전은 앞으로 신경통 치료 약품의 새로운 표적으로 활용될 수 있을 것이다.


<이글은 아래의 논문을 요약한 것입니다.>

Tao et al., 2023, Epigenetic regulation of beta-endorphin synthesis in hypothalamic arcuate nucleus neurons modulates neuropathic pain in a rodent pain model. Nature Commu. 14:7234

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023

health

physiology cell biology

T 세포가 기억해야할 신호

얼마전에 유행했던 코로나19를 겪으면서 대부분의 사람들이 백신을 맞아본 기억이 있을 겁니다. 제조방식이나 백신의 종류, 그리고 맞는 사람에 따라 부작용이나 백신의 효과도 천차 만별이었는데요. 주위를 살펴보면 심한 경우 3, 4번씩 백신을 맞고도 코로나에 걸렸던 사람들이 부지기수라는 걸 알 수 있습니다. 그런데 백신 중에 천연두나 홍역, 소아마비에 대한 백신은 어릴적 한, 두번의 주사로 대부분 평생 면역을 유지할 수 있다고 알려져 있습니다. 감기나 독감도 이런 효과적인 백신을 만들 수 없을까? 하는 것이 이번에 소개할 논문의 저자들이 꿈꾸는 소망인 것 같군요. 아직은 이런 독감 백신이 개발되지 못한 이유가 여러 가지 있겠지만 일단 바이러스의 빠른 전파력과 돌연변이율을 이유로 드는 경우가 많습니다. 그렇다면 다른 바이러스들은 전파력과 돌연변이 발생율이 높지 않아서 평생 면역이 이루어지는 걸까요? 아직은 우리가 모르는 부분이 많다는걸 알 수 있는 대목이다. 아래 소개한 글은 세포내 신호전달 경로 중에 nuclear factor-kappa beta(NF-kB) 신호를 인위적으로 활성화시킬 수 있는 형질전환 생쥐를 이용해, 이 NF-kB 신호가 기억 T 세포의 생성에 어떤 영향을 주는지 알아본 것입니다. 실제로 실험은 NF-kB의 inhibitory subunit(Inhibitory-kappa B)을 인산화 시키는 IKK2의 발현을 조절하는 방식으로 만들어졌습니다. 어쨋든 이렇게 만들어진 동물모델은 여러모로 유용할 것이고, 특히 면역반응에서 아주 중요한 역할을 하는 NF-kB 신호의 조절이 가능하니 염증반응이나 암의 연구에서도 유용하게 쓰일 것 같군요.

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T 세포가 기억해야할 신호

일반적인 신호전달 과정의 적절한 제어는 폐 T세포로 하여금 인플루엔자(influenza)에 대한 기억을 유지시킨다.

질병에 따라 몇몇 백신은 평생동안 면역성을 부여한다. 하지만 인플루엔자(influenza: 독감바이러스)의 경우는 면역력을 유지하기 위해 매년 백신을 맞아야 한다. 그 이유 중 하나는 폐 T세포가 불과 몇 달 밖에 살지 못하기 때문이다. 폐에서 어떻게 병원체에 대한 기억을 강화 유지 시키는지 이해하는 것이 궁극적으로 호흡기 질환의 방어에 도움이 될 것이다.

최근에 University of Missouri의 면역학자인 Emma Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 면역 신호전달에 중요한 역할을 하는 전사 인자, nuclear factor kappa B(NF-kB)가 폐에서 기억 T세포의 집단을 조절할 수 있음을 Nature Communication지에 발표했다.

Teixeiro-Pernas는 이전 연구에서 CD8+ T세포에서 T cell receptor(TCR)의 신호를 조절하는 것이 이펙터 T 세포(effector T cell)과 기억 T세포(memory T cell)가 만들어지는 과정을 이해하는데 도움이 될 것임을 알았다. 그 후속 연구로 그녀는 TCR이 조절하는 NF-kB 신호전달과정이 기억 T세포를 만들고 유지시킨다는 것을 알아냈다. 이 연구 결과로 그녀는 NF-kB 신호경로가 다른 조직, 즉 폐 같은 조직에서도 같은 역할을 하는지 알아보는 계기가 되었다.

이를 위해 연구 팀은 NF-kB 분자의 발현을 항생물질인 doxycycline으로 조절할 수 있는 형질전환 생쥐를 만들었다. 이 생쥐에 인플루엔자를 감염시키고 닷새 뒤 doxycycline을 먹이기 시작하여 25일간 먹였다. 이들은 폐에 위치한 memory T cell의 수를 측정하기 위해 폐의 혈관을 염색했다. Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 NF-kB를 증가시키기 위해 doxycycline을 먹인 생쥐들의 폐에서 도리어 memory T cell 집단이 줄어든 것을 볼 수 있었다. 이 집단은 NF-kB의 발현을 낮추자 다시 증가하였다. Teixeiro-Pernas의 해석에 따르면 NF-kB 신호는 폐에서 memory T cell의 생성을 억제한 것이다.

Teixeiro-Pernas의 다음 질문은 T cell이 언제 감소하는 시기이다. 인플루엔자를 감염시킨 후 10일부터 30일까지 T cell 집단의 크기 변화를 추적했더니, T cell의 지표와 빈도가 10일부터 20일까지 계속 감소하는 추세를 보였다.

Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구진은 이전의 연구에서 일단 memory T cell이 되고 나면 그들의 수명은 NF-kB 분자의 양에 비례했기 때문에 의문을 갖게 되었다. 이를 규명하기 위해 이들은 memory T cell이 형성된 이후인 감염 후 30일째에 NF-kB 발현을 유도해 보았다. 그 결과 폐   memory T cell의 수가 4배 증가한 것을 관찰할 수 있었다. “이 결과는 NF-kB 신호가 memory T cell의 생성에 중요한데 이게 한 방향이 아니라는 것을 말합니다.” Teixeiro-Pernas의 설명이다. “면역반응의 어느 시점 이냐에 달려있습니다. 언제 개입할 것인가를 알려주기 때문에 중요한 문제입니다.”

“이런 설계는 매우 전략적인 것입니다.” Memory T cell의 조절을 연구하며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 University of Minnesota의 면역학자인 Stephen Jameson의 말이다. 그는 이 연구팀이 신호경로를 조절하는 오래된 방법을 개선한 것과 T 세포 수용체를 통한 신호의 세기와 기간이 T cell의 수명을 결정한다는 가설을 확인한 점을 높게 평가하였다.

Teixeiro-Pernas는 memory T cell 수준이 낮아서 문제인 암과 면역세포가 과도하게 만들어지는 자가면역 질환에 의미 있는 발견이 될 것이라고 믿는다.

Jameson에 따르면 memory T cell을 보는 시각에 변화를 주었다고 한다. 하지만 이 발견들이 실제 치료제에 적용되기 위해선 보다 많은 노력이 필요하다. “우리가 폐의 취약 지구에 면역성을 높이기 위해 memory T cell을 더 늘리는 방법을 알게 된 것은 좋은 소식입니다. 반면에 너무 면역반응이 너무 세지면 우린 더 이상 숨을 쉬지도 못하게 될 것입니다. 이건 안 좋은 소식이 되겠죠.”라며 신중하게 말했다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다,>

Patience Asanga, 2024, A signal for T cell to remember. The Scientist Feb 22, 2024


<원 기사의 REFERENCES>

1. Pritzl, C.J. et al. IKK2/NFkB signaling controls lung resident CD8+ T cell memory during influenza infection. Nat Commun 2023;14:4331.

2. Teixeiro, E. et al. Different T Cell Receptor Signals Determine CD8+ Memory Versus Effector Development. Science 2009;323:502-505.

3. Knudson, Karin M., et al. NFκB–Pim-1–Eomesodermin axis is critical for maintaining CD8 T cell memory quality. PNAS. 2017;114(9):1659-1667.

health

physiology

낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 원인을 연구하다.

인간의 유전병을 연구하는 데에는 어마어마한 자금과 연구진이 필요합니다. 일단 유전병인지 혹은 환경에 의한 병인지 판단해야하고, 또한 유전병으로 판단이 되어도 어느 유전자에 의한 것인지를 알아내야하죠. 예전에는 정말 코끼리 다리 만지는 격이었습니다. 환자의 전체 유전체를 빠른 시간 안에 상식적인 가격으로 분석한다는 것이 쉽지 않았기 때문이죠. 이제 차세대 염기분석 기술이 보편화되고 빅데이타가 누적되면서 비교적 쉬워졌다고는 하지만 아직 정확히 그 원인을 규명하지 못한 유전병이 태반입니다. 어쨋든 돌연변이 유전자까지 밝혀진 대표적인 인간 유전병 중 하나가 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)이죠. 이 병을 간단히 설명하자면 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)라는 염소이온 통로(chloride channel)가 돌연변이에 의해 기능이 떨어져서 생기는 질병입니다. 염소의 통로가 막히니 점액질로 염분이 나가는 것이 막히고 따라서 수분도 나가지 못하면서 점액이 굳어 딱딱한 층을 형성하고, 결국 호흡기 감염이 생기고 염증반응이 만연하면서 호흡이 곤란해지는 무서운 유전병입니다. 이 낭포성 섬유증의 동물 모델로 생쥐를 사용했으나 여기에는 문제가 있었죠. 즉, 사람의 경우는 연골성 기도 전체에 CFTR을 발현하는 이온세포(ionocyte: 예전에는 chloride cell이라고 불렀습니다)가 존재하는데 비해 생쥐에는 그다지 많이 존재하지 않는 것이 문제죠. 그러니 CFTR에 돌연변이를 만들어도 인간과 비슷한 증세를 볼 수 없었고 따라서 연구하기가 어려웠던 것입니다. 이에 새로운 모델 생물로 사람과 호흡기가 비슷한 흰담비(ferret)를 택한 것이 신의 한 수 인듯 합니다. 실험한 결과 이온세포를 없에거나 CFTR의 발현을 줄이면 사람에게서 볼 수 있는 낭포성 섬유증 증세들을 볼 수 있었고 이온세포의 중요성을 입증할 수 있었으니까요. 인간을 대상으로 여러 가지 실험을 할 수는 없습니다. 그렇다고 조직, 기관, 기관계 더 나가서는 개체에서 일어나는 현상을 오르가노이드(organoid)를 이용해서 알아내기에는 아직도 갈 길이 너무 멀고, 어쩌면 불가능할지도 모르기에 이런 동물실험을 통해야만 하는 경우가 많을 것 같습니다. 새로운 실험 동물의 명단에 흰담비를 등극시키는 논문이지만, 흰담비에겐 그리 반가운 소식은 아닐 것 같군요.

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낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 원인을 연구하다. 

형질전환된(유전자를 조작한) 흰담비를 이용해 희귀한 세포가 기관지 기능을 어떻게 조절하는지 보여주었다. 


5년 전에 연구자들은 폐에서 희귀한 종류의 세포를 발견했다: 폐 이온세포 1(pulmonary ionocyte). 비록 이온세포(ionocyte)는 전체 내막을 구성하는 세포 중에 1 %에 불과하지만 이들은 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR: 염소이온에 대한 막통로 단백질)라는 폐 표면에서 수분과 염류를 이동시키는 단백질의 유전자가 가장 많이 발현되고 있다. Nature지에 발표된 최근 논문에 따르면 연구자들은 일반적으로 사용하지 않는 동물, 흰담비(ferret)를 이용해 이온세포가 기도를 조절한다는 것을 밝혔다. 이 연구는 낭성 섬유증을 치료하는데 중요한 의미를 갖는다. 

형질전환 동물은 질병을 연구하는 표준 모델로 애용되고 있다. 하지만 낭성 섬유증을 연구하는 사람들은 주요 형질을 재설정해야하는 어려움을 겪고 있다. “우리는 새로운 모델이 필요했어요.” The University of Iowa의 유전학자인 John Engelhardt의 말이다. 1990년대 말에 인간의 폐와 해부학적으로 또 기능적으로 유사한 흰담비를 연구하기 시작했고 낭성 섬유증의 대표적인 형질인 기도내 박테리아의 자발적인 증식을 이끌어 낼 수 있었다. 이 CFTR을 많이 발현하는 이온세포들이 기도내 공기흐름을 조절하는 역할을 하는지 알아보기 위해 Engelhardt 의 연구팀은 이온세포의 기능을 알아보고자 변형 또는 제거한 흰담비 모델을 개발했다. 이렇게 해서 이온세포가 기도표면에 유액의 양이나 점도 그리고 청소를 조절하는 기전을 알아내는데 도움을 주었다. 


Engelhardt의 연구진들은 single-cell imaging 이라는 방법으로 이온세포가 CFTR을 통해 음이온을 조절하는 장면을 보여주었다. “이 방법은 그동안 우리가 발견하지도 못하고 아직도 그 기능을 잘 알지 못하는 이온세포를 밝히는데 아주 힘찬 전진이라고 할 수 있습니다.” 라고 Engelhardt는 말했다. 


“이 논문은 기념비적인 논문이고 기술적인 위업입니다.“ 이 연구에 직접 참여하지 않은 Boston University의 세포생물학자인 Darrell Kotten의 말이다. “사람의 폐에서 이온세포가 하는 일을 높이 평가하게 만들었고, 낭포성 섬유증 치료제가 이온세포를 제어하는지에 새로운 관심을 갖게 만들었습니다.” 라며 말을 맺었다. 


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Danielle Gerhard, PhD. Transgenic ferret models ratted out how a rare cell type affects airway function. The Scientist Feb 1, 2024 [removed] Montoro DT, et al. Nature. 2018;560:319-324. Plasschaert LW, et al. Nature. 2018;560:377-381. Yuan F, et al. Nature. 2023;621:857-867. Keiser NW, Engelhardt JF. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(6):478-483.

neuroscience health

physiology

자연 환각제: 장과 뇌 속의 내재성 환각제

자연계에서 만들어지는 화합물 중에는 이상한 물질들이 많죠. 그 중에서도 환각을 일으키는 환각제(psychedelic)는 궁금증을 유발하는 물질입니다. 아미노산의 유도체인 트립토아민(tryptamine)이나 페니틸아민(phenethylamine)이 환각물질들의 골격이라고 할 수 있는데 식물에서 발견되는 N,N-dimethyltryptamine(DMT)가 대표적인 예입니다. 본인은 아직 먹어보질 못해서 무어라 설명할 수는 없지만 몽롱하고 환각에 빠진 상태로 만드는 특징이 있다고 합니다. 자연계에서는 식물뿐 아니라 균류나 동물에게서도 발견되고 심지어 장내 미생물에서도 만들어지는 것으로 알려져 있습니다. 각 생물에게서 모두 환각작용을 일으키지는 않을 것이 분명한데 식물이나 균류에서 무슨 역할을 하는지 아직 분명치 않다고 합니다. 이런 물질의 구조는 인간의 기분을 결정하는 신경전달물질과 유사하거나 꼭 같은 것을 보면 이들도 신호전달물질의 역할을 한다는걸 짐작할 수 있습니다. ​최근에 이런 환각물질들을 우울증이나 다른 정신질환의 치료에 사용하려는 움직임들이 있습니다. 정말 조심해야할 부분인 것 같습니다. 마리화나가 일부 국가에서 치료 목적으로 합법화되어 있다는 건 잘 알려진 사실입니다. 이런 국가나 지역에서 그 부작용으로 마약 대한 경각심이 떨어지고 다른 심각한 마약사범이 함께 크게 늘어난 것을 볼 수 있기 때문입니다.

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환각물질(psychedelics)은 균류, 식물, 그리고 미생물들이 만들어내는 진화적으로 오래된 물질이다. 물론 사람도 환각물질을 만들어낸다. 연구자들은 어떻게 그리고 왜 만드는지 알고 싶어한다.

숲 속 어둡고 조용한 바닥에서 버섯들은 바쁜 생활을 이어가고 있다. 이들은 숲의 소화기관으로서 산과 효소를 분비해서 공생하는 박테리아들의 도움을받아 유기물을 천천히 처리한다. 버섯-균류의 자실체(fruiting body)-은 사실 소위 wood wide web이라고 불릴 만큼 땅속 널리 퍼진 균사망(mycelialnetwork)의 꼭지 부분에 불과하다. 균사들은 수천 에이커의 넓은 지역에 담요처럼 깔려 마치 신경이 자라는 것처럼 가지를 치며 자라고 있다.

사실 균류의 균사는 숲의 신경과도 같은 역할을 한다. 이들은 땅속으로 나무와 식물들 그리고 토양 미생물들과 상호작용하여 주위환경을 끊임없이 감시하는 환경 감지기의 역할을 한다. 그들은 가믐이나 곤충의 대발생과 같은 환경적 위협이 있을 때 양분이나 자원을 나눠 쓰게 하며, 쏟아지는 정보를 종합하여 문제를 해결하고 결론을 내리는 역할을 한다. 이들은 이 일을 수행하는데 있어 사람의 뇌나 장에서와 같이 전기적 신호와 신경전달물질을 사용하며,학자에 따라서는 이를 지적 대화(intelligent communication)로 묘사하기도 한다.

수 백만종의 균류 중 약 200 종이 환각물질을 만든다. 마법 버섯(magic mushroom)이라 불리는 버섯에서 나오는 실로사이빈(psilocybin)은 대표적인 환각물질이다. 환각물질은 자연계에 널리 퍼져있다. 어떤 식물들은 N, N-dimethyltryptamine(DMT)을 생산한다. DMTpsilocybin을 포함한 다른 환각물질의기본 구조가 되기 때문에 환각제의 원형으로 여겨진다.

사람을 비롯한 다른 동물들도 내재성 환각물질을 만든다. 그 중 일부는 균류나 식물이 만든 것과 똑 같거나 매우 유사하다. 이는 환각제의 효과가 사람 세포에 있는 수용체 또는 대사경로에 물질이 결합하고 분해되는 지에 따른다는 점을 고려해 볼 때 그리 놀라운 것은 아니다. 연구자들은 뇌와 장에서 내재성환각물질이 생산되며, 장의 경우는 장 속 미생물들의 도움을 받는 다는 것을 알아냈다.

이러한 외재성과 내재성 환각물질의 유사성과 왜 인간이 향정신성 물질을 만들어내는지에 대한 의문은 과학자들로 하여금 수 백만년의 진화를 관통하는환각여행으로 빠져들게 한다.

몽롱한 기분

PsilocybinDMTindolamine이라는 특이한 신호전달 분자군에 속한다. – 이 신경전달물질은 생물학적, 생리학적 기능이 다양한 트립토판(tryptophane)의 유도체들이다. 예를 들어 여기에 속하는 세로토닌(serotonine = 5-hyhydroxytryptamine, 5-HT)은 장과 뇌 사이에서 신호 역할을 하여 소화기능, 소화관의 운동, 식욕, 기분, 학습, 기억, 인지, 혈관수축 그리고 수면 등을 조절하는 것으로 잘 알려진 indolamine이다. 사람의 장은 장내 미생물의 도움을 받아 전체 세로토닌의 90% 이상을 생산하는 것으로 알려져 있다. 균류, 식물, 곤충, 그리고 다른 동물들도 세로토닌을 합성한다.

내재성 환각물질의 생리학적 기능에 대해 거의 50년을 연구해온 Louisiana State University의 석좌교수인 Steven Barker는 “균류, 식물, 동물 그리고 인간에게서 발견되는 세라토닌, 멜라토닌과 같은 트립토판 유도물질들은 모두 같은겁니다. 이 분자들을 만드는 효소의 유전자도 거의 같죠. 구조와 기능이 쭉보존되고 있고, 뇌나 장 그리고 다른 기관에서 꼭 같지는 않더라도 아주 유사한 기능을 발휘하고 있습니다.”라고 전했다.

내재성 환각물질이 신경전달물질로 뇌 속 신경세포의 성장과 유지, 회복, 그리고 보호에 중요한 역할을 한다는 증거들이 늘어나고 있다. Barker는 그의 주요 연구성과 중 하나로 쥐 뇌의 시각피질과 송과샘에 DMT가 있다는 것을 밝혔다. Barker와 그의 연구진은 이들이 사람에게도 존재한다는 간접적인 증거도 찾아냈다; DMT 합성, 저장, 그리고 분비에 필요한 효소와 다른 인자들이 사람의 뇌에도 존재한다.

“증거는 많지만 환각제와 관련된 역사와 미신들을 고려해 볼 때, 이 분자들이 신경전달물질로 인정 받기 까지는 시간이 걸릴 겁니다.”라고 Barker는 말했다.

Baker의 팀은 생리적 저산소증과 내재성 환각물질의 관계를 규명하는 중요한 연구를 수행했다. 이들은 죽음에 가까운 심각한 저산소 상태를 유발하기 위해 심장마비를 유도했다. 이들이 발견한 것은 뇌조직에 DMT의 확연한 증가였고, 아직 확실한 증거는 없지만 Barker의 추측에 따르면 임사체험 동안 이런환각작용이 도움이 될 것이라고 한다. “내재성 환각물질의 원래 기능은 저산소상태에서 신경을 보호하는 것일 수 있습니다. 만약 누군가 물리적인 손상으로 출혈이 생기고 저산소 상태로 간다면, 당사자가 그런 손상에서 벗어나려고 할 때 내재성 환각물질들이 신경을 살아있도록 도와준다는 겁니다. 해리 상태(dissociation state; 현실과 격리된 분열상태)는 이런 상황에서는 신경의 생존과 그 사람의 생존에 도움이 될 것입니다.” Barker의 주장이다. 실제로 다른연구자들도 저산소증에 대한 DMT의 보호작용에 힘을 실어주고 있다.


치료를 넘어서

현대인이 이 물질들을 발견하기 훨씬 전에, 토속 문화권에서 이미 indolamine계열의 환각물질들을 소비해 왔다. “제사의식이나 치료의 목적으로 사용 됬습니다. 우리는 이제야 이들이 어떻게 치료효과제로 작동했는지 과학적으로 이해하게 되었죠.” Barker의 말이다.

Trinity College Dublin의 정신과 의사이자 원로 임상 강사인 John Kelly는 그의 동료들과 함께 난치성 우울증(treatment-resistant depression)에 대한 치료를 위해 실로사이빈을 심리치료와 함께 사용하는 임상실험을 실시했다. Kelly와 그의 동료들은 한번의 투약에도 실로사이빈은 우울증 증세를 완화하는 것을 발견하였다. “가장 놀라웠던 건 실로사이빈은 환자의 여러 치료단계에 걸쳐 사용가능하다는 점입니다.” Kelly의 말이다.

환각물질-보조 심리치료의 일부 효과는 미생물군-장-뇌 축(microbiota-gut-brain axis)을 통해 이루어진다; 이는 장 신경계(enteric nervous system)라고 불리는 소화계의 신경망과 뇌 사이의 양방향 소통을 말한다. 신경전달물질, 호르몬, 면역 제어 인자(immunomodulatory factor) 들을 포함한 다양한 분자들이정보 교환의 기초를 구성하며, 이때 장내 미생물들이 세로토닌, 트립타민과 같은 화학 신호를 포함한 다양한 대사체와 신경전달물질, 그리고 신경조절물질(neuromodulator)을 만들어 정신 건강에 중요한 역할을 담당한다.

환각물질 치료는 미생물군-장-뇌 축의 일부 핵심 경로를 강화시켜 행동에 영향을 줄 수 있다. 사실 내재성 진통제(endogenous opipoid)는 통증에 대항해서, 내재성 환각물질(endogenous psychedelic)은 우울증에 대항하기 위해 우리 몸에서 만들어지고 있을 수 있다. 여기에도 장내 미생물이 음식물 속 트립토판으로부터 트립토아민을 만드는 중요한 역할을 맡고 있다. 인간의 몸 속에 있는 다양한 미생물 집단이 기본적으로 인간의 생리현상과 깊이 관계를 맺고 있다는 점을 고려하면 그리 놀라운 일은 아니다. 연구자들은 계속 장내 미생물과 중추신경계의 관계를 연구하여 그 기전을 밝히고, 내재성 환각물질이미생물과 장과 뇌, 그리고 그 밑에 생리현상들과의 관계에서 어떤 역할을 하는지 밝히려고 한다.

“모든 것들이 화학적 신호에 담긴 정보를 통해 함께 연결되어 있는 겁니다. 우리가 경험하는 모든 것이 신경화합물의 상호작용에 포함된다고 할 수 있죠.이는 모든 동물들에서 그렇습니다. 우리는 화합물을 통해 정보를 주고 받죠.” Barker의 말이다.

균류와 인간 사이에도 진화적으로 보존된 기전이 - 특히, 그들이 만들어내는 신호분자가 – 인간의 건강과 질병에서 내재성 환각물질의 역할을 보다 다각도로 보여주는 화려한 그림을 제공해주는 것이다. 지하에 뻗은 균사들이 그들 만의 어떤 지능을 갖는지 그리고 이런 것들이 인간의 의식을 깊이 이해하는데 도움을 줄 수 있는지는 완전히 다른 문제다. Baker는 이 문제에 대한 독특한 접근법을 고민 중이다. “자, 이제 나는 밖에 나가 환각 버섯을 직접 채취해서 맛보려고 합니다. 그들이 나에게 직접 말하도록 하는 거죠. 당분간 직접 해보지는 않겠지만, 자신의 연구 대상을 잘 알지 못한다면 나쁜 과학자겠죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Iris Kulbatski, PhD. Natural High: Endogenous psychedelics in the gut and brain. The Scientist Sep 8, 2023.

<원 논문의 대표 참고 논문>

Kelly JR, et al. Seeking the Psilocybiome: Psychedelics meet the microbiota-gut-brain axis. Int J Clin Health Psychol. 2023;23(2):100349.

Barker SA. N, N-Dimethyltryptamine (DMT), an endogenous hallucinogen: past, present, and future research to determine its role and function. FrontNeurosci. 2018;12:536.

Williams BB, et al. Discovery and characterization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotransmitter tryptamine. Cell HostMicrobe. 2014;16(4):495-503.

health

physiology

유산소 운동이 지방간 치료에 도움을 준다.

유튜브를 비롯한 각종 매체를 통해 수 많은 '건강' 정보들이 난무하는 시기입니다. 단순히 건강 정보를 넘어 특정 질병에 특효가 있다는 내용들이 여과없이 일반인들에게 전해집니다. 명색이 과학자인지라 정보에 대해 비판적 시각을 갖고 판단해보면 어느것 하나 믿을 만한 정보가 없는 것 같아요. 진심어린 정보라 하더라도 개인적인 경험이거나 비과학적인 근거를 내세워 설명하는경우가 대부분이지요. 이런걸 듣다보면 그냥 신경끄고 사는게 정답이라는 생각이 듭니다. 하지만 대부분의 현대인들은 먹는 것, 입는 것, 질병관리 예방 등에 대해 상당히 공들여 판단하고 행동합니다. 후성유전학에서 주장하듯이 우리에게 주어진 유전자 만큼이나 주위 환경이 나의 건강과 삶에 절대적인 영향을 미치니 중요한 일이라고 생각합니다. 아래에 소개한 글은 운동이 지방간에 좋다는 어쩌면 뻔한(?) 사실에 관한 연구 결과를 소개한 것입니다. 지방간은 간염, 간경화, 간암으로 발전할 수 있는 첫 단계로 이때부터 관리하는게 필요합니다. 이 논문은 지방간 진행을 막는 데 유산소 운동이 좋다는 과학적 증거를 제시한 것입니다. 메커니즘을 밝히는 것은 일을 해결하는 첫 걸음이라고 할 수 있습니다. 기기를 고치려면 어떻게 작동되는지, 어디가 고장난 건지 구체적으로 알아야 하니까요. 여기에 더해 모든 치료효과의 30%가 위약 효과(placebo effect)라는 말이 있습니다. 스스로 치료된다고 믿어야 치유될 가능성이 높다는 거죠. 그래서 스스로 믿어야 하고, 스스로 믿기 위해 과학적인 근거가 필요한 것도 이런 연구의 한 기능이 아닐까 하는 생각이 듭니다.

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최근에 Metabolism지에 출판된 동물실험의 결과는 유산소운동이 비-알코올성 지방간을 이겨내는데 도움이 된다고 한다. 비-알코올성 지방간은 전 인구의 24% 정도가 영향을 받는 간질환 중 가장 흔한 병으로 이 환자들은 대부분 다른 질환을 수반하게되는 경우가 많다. 이 연구는 이 과정을 다양한 방향에서 연구하여 이런 진행을 막을 수 있는 새로운 전략을 마련하는데 목적이 있다.

이 연구는 the Faculty of Bullogy of the University of Balcelona, Institute of Biomedicine(IBUB)와 the Diabetes and Associated Metabolic DiseasesNetworking Biomedical Research Centre (CIBERDEM)에 소속된 María Isabel Heràndez-Alvarez 교수와 University of Chile, and Víctor Cortés from thePontifical Catholic University ofChile의 Rodrigo Troncoso박사의 공동 연구로 이루어졌다.


간에 다량의 지방이 축적될 때

지방간 또는 non-alcoholic steatohepatitis(NAFLD)의 대표적인 증세는 간세포에 높은 농도의 지방과립(lipid droplets, LD)이 생기는 것이다. “우리가 발견한 것은 유산소 운동, 즉 장시간 하는 일반적인 운동이 지방을 대사를 촉진하고, 지방과립을 작게 만들어 병의 증세를 완화한다는 겁니다.” 라고 언급했다.

“따라서 운동에 의해 촉발된 에너지 소비가 지방과립과 에너지를 공급하는 세포내 기관인 미토콘드리아 사이의 물리적이고 기능적인 관계에 변화를 일으킨 겁니다.”

이런 상호관계는 미토콘드리아 중에서도 과립곁 미토콘드리아(peridroplet mitochondria, PDM)로 알려진 특수한 집단에서만 일어난 듯하다. “그 결과로이 특정 미토콘드리아 집단에서 지질의 산화가 잘 일어나고 그 결과 질환의 진행을 막게 되는 겁니다.”


알려지지 않았던 관계를 발견하다.

“지방과립과 미토콘드리아의 상호관계는 지방대사의 항상성에 중요한 기능을 합니다. 운동이 지방간에 좋다는 것은 알려져 있었지만, 아직까지 운동이지방과립과 미토콘드리아 사이의 관계에 직접적인 영향을 미치는 지는 알지 못했죠.”라고 이들은 설명했다.

이들의 연구는 mitofusin 2(Mfn-2)이라는 단백질이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혔다. 이 단백질은 미토콘드리아의 표면에 위치하는 단백질로 지방과립과 과립곁 미토콘드리아 집단 사이의 연결을 조정한다.


우리는 동물이 운동한 후, 이들의 간세포 미토콘드리아 막의 포화지방산과 관련 성분들이 감소하는 것을 볼 수 있었습니다. 이는 미토콘드리아의 막 유동성이 증가했다는 것을 말합니다.” 연구자들의 설명이다. “Mfn-2단백질이 없는 생쥐의 경우 운동을 시켜도 지방산의 포화도나 대사 속도에 변화가 없었어요. 이 결과는 Mfn-2가 운동에 반응하여 미토콘드리아 막의 지질성분을 조절하는데 연결 역할을 한다는 것을 보여준 것입니다.”


저자들에 따르면 Mfn-2 단백질은 막 인지질과 결합하는 단백질 부위를 통해 미토콘드리아의 막성분을 조절하고, 이는 특정 미토콘드리아에서 지방산화가 잘 일어나게 만든 것이라고 한다.

이 연구는 NAFLD의 진행을 막는 새로운 전략을 개발하는데 중요한 매개체와 분자적 기전을 밝히는데 기여한 것이다. “Mfn-2의 기능을 생각해 볼 때 이단백질의 활성을 조절하는 것이 NAFLD와 관련된 염증이나 섬유증에 대한 치료에 사용될 수 있을 것이다.”라고 연구자들은 결론을 맺었다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Aerobic exercise can help fight liver disease. EurekAlert! News release 22-Jan-2024

<원 논문>

Mitofusin-2 induced by exercise modifies lipid droplet-mitochondria communication, promoting fatty acid oxidation in male mice with NAFLD. Metabolism152, 155765.

DOI 10.1016/j.metabol.2023.155765 

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