비만치료제인 semaglutide는 HIV의 치료제인 antiretroviral 요법에 의한 체중증가와 지방 축적을 줄여준다.

HIV에 감염된 사람들이 최신 비만치료제의 가장 최근의 수혜자가 되었다. 이 초기 연구의 데이터들이 확인 된다면 앞으로 anti-HIV 치료제로 인한 대사이상을 조절하는 핵심약품으로 등극할 것 같다.

지난 주 Colorado Denver에서 열린 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections에서 발표된 연구에 따르면, 비만치료제 semaglutide가 HIV화자들의 체중을 줄이도록 돕고, 이 바이러스에 감염된 사람들이 일반적으로 겪는 지방 축적 증세를 완화시켰다.

HIV환자 중에 과체중과 비만들이 늘면서, 환자 당사자와 semaglutide를 공급하는 University of California San Diego Medical Center의 Daniel Lee와 같은 의사들의 흥미를 끌기 시작했다. 그의 병원에서는 대사이상이 있는 HIV환자 중 20%가 이미 이 semaglutide나 이와 같은 계열의 약품을 맞고 있다.

“대부분의 경우, 우리는 이 약품들과 관련하여 아주 좋은 경험을 갖고 있습니다.” Lee의 말이다. 그러나 현대까지 이 인기 향-비만제의 HIV 감염자들에 대한 효과를 연구하는 경우는 몇 가지에 불과 했다.

원치 않는 부작용

비록 일반적으로 비만이 늘어나는 추세이기도 하지만 HIV를 억제하는 특정 항바이러스 재제가 더 체중을 늘리고 체중관련 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.

비만약 Wegovy 또는 당뇨약 Ozempic이라는 상품명으로 팔리고 있는 semaglutide는 글루카곤-유사 펩타이드1(glucagon-like peptide)의 유사물질로 혈당을 낮추고 식욕을 조절하는 것으로 알려져있다. 과체중이나 비만인 사람들에게 작용하여 체중감소를 유도하는 것으로 잘 알려져 있다.

지난 3월 4일 the Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems에서 있었던 한 모임에서, 미국 전역의 HIV 의료진들이 HIV 치료를 받는 환자 222명에 대한 semaglutide의 임상 결과를 발표했다. 이 약은 평균 6.5 kg의 체중 감소를 유발했고 이는 본래 체중의 5.7%에 해당하는 것이었다.

지방간에 도움이 되다

항바이러스 치료는 이상 지방 축적과도 연관되어 있다. HIV환자의 약 30-40%에서 나타나는 대사이상으로 지방간(steatotic liver disease)을 들 수 있다. 말 그대로 간에 지방이 축적되는 질병이다. 병이 진행될수록 간부전과 심혈관질환이 나타날 수 있다. “HIV환자에게서 더 심한 지방간이 나타난다는 걸 알고 있죠.” University of Texas Health Science Center at Houston의 감염질환 의사인 Jorda Lake의 말이다. 하지만 현재 이에 대한 처방은 없다고 한다.

그녀와 동료들은 6개월간 매주 semaglutide를 주사하며 지방간과 관련된 대사 이상을 조사하였다. 그 결과 3월 5일에 29%의 환자가 지방간이 완치되었다. “우리는 비록 짧은 기간이지만 지방간이 놀라울 정도로 감소한 것을 보았습니다.” 학회발표에서 Lake가 한 말이다.

하지만 같은 실험에서 semaglutide를 맞은 실험대상자들의 근육 감소가 발견되었고 이는 다른 일반 투여자에서도 관찰되었다. 특히 60세 이상인 경우에 많은 영향을 받았다. Lee에 따르면 연로한 HIV환자의 경우 semaglutide관련 근육감소에 더욱 민감하며 건강관리자들의 주의를 요한다고 한다.

염증 다스리기

학회에서 있었던 또 다른 주제는 HIV환자에서 나타나는 지방비대증(lipohypertrophy)에 대한 semaglutide의 영향을 알아보는 것이었다. 복부에 지방이 쌓이는 증세는 “염증 증가와 심혈관계 질환의 위험과 연관되어 있습니다.” Medical University of South Carolina in Charlestone의 감염질환 소아과 의사인 Allison Eckard의 말이다. “우리는 최근에 몇몇 치료법을 적용해 봤지만 대부분은 별다른 효과를 보이지 못했습니다.”

초창기 임상 실험에서 Eckard와 연구진들은 HIV 환자이면서 지방비대증을 가진 환자들의 몸을 스캔하여 semaglutide가 복부지방을 줄이는데 도움이 되는 것을 본 적이 있다. 그들은 이를 지난 10월에 열린 IDWeek, a meeting of infectious-disease specialists and epidemiologists in Boston, Massachusetts에서 발표하였다. 그리고 덴버에서 열린 학회에서도 염증의 지표가 되는 C-reactive protein이 semaglutide를 맞은 환자가 맞지 않은 환자에 비해 거의 40% 감소한다는 사실을 발표하였다.

이는 매우 중요하다 왜냐하면 잘 관리되고 있는 HIV환자라도 만성 염증으로 이어지기가 쉽기 때문이다. Lee의 주장이다. 또한 그는 “염증이 증가하면 결국 심혈관계는 물론이고, 간, 신장, 뇌, 인지 기능 등 각 기관에 질환으로 발전할 수 있습니다.”라고 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Mariana Lenharo, 2024, blockbuster odesity drug leads 새 better health in people with HIV. Nature News, 11 March 2024.

<원 글의references>

1. Gómez-Ayerbe, C. et al. Int. J. STD AIDS 33 , 1119–1123 (2022).

2. Bansi-Matharu L. et al. Lancet HIV 8, e711–e722 (2021).

3. Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).

Beta-endorphin합성을 조절하는 microRNA의 후성유전학적 조절

지난 2023년 11월 Nature Communication에 출판된 Tao박사 연구팀의 논문에 따르면 포유류의 통각이전달되는 과정에서 microRNA가 중요한 역할을 한다고 한다. 물론 이전에도 microRNA가 통증에 관여한다는 논문들이 있었으나 그 자세한 기전을 밝힌 것은 처음 인 듯 하다.

신경병적 통증(neuropathic pain)은 암을 비롯해 당뇨, 물리적 손상 등에 의해 체성감각신경이 손상되거나 병에 걸려 생기는 통증을 말한다. 대부분의 경우 통증을 완화하기 위해 아스피린 같은 Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug(NSAID)나 gabapentinoid, opioid계열의 약을 처방한다. 하지만 이들은 심각한 부작용이 있음이 이미 잘 알려져 있다. 따라서 통증이 발생하는 기전에 대한 보다 자세한 이유를 알아야 이런 부작용을 줄이는 약과 치료 전략이 나올 것으로 생각된다.

통증을 제어하는 기전으로, 시상하부에 arcuate nucleus(ARC)부위는 포유류의 제3뇌실 근처에 진화적으로 잘 보전된 지역으로 내재성 opioid system에서 중요한 역할을 하는 것이 잘 알려져 있다. 이 부위를 손상시키면 모르핀투여에도 통증제어가 안되는 것으로 알려져 있다. 이 지역에는 beta-endorphine(b-EP)을 분비하는 신경이 많이 분포하는 것이 알려져 있고 만성통증 환자들의 경우 b-EP의 뇌척수액내 농도가 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 b-EP의 분비와 그 조절 그리고 그 영향을 알아보는 것이 통증을 제어하는 약을 개발하는데 중요할 것이라고 생각한 것이다.

최근 들어 miRNA가 뇌의 대부분의 기능과 질병에 중요한 역할을 한다는 보고가 이어지고 있다. 많은 경우 이들 miRNA의 제거는 뇌 질환 진행의 중요한 단계로 인식되고 있다. 따라서 통증유발을 전후하여 ARC에서 miRNA가 어떤 변화를 보이는지 알아보았다. 그 결과 miR-203a-3p(mi-203)라는 microRNA가 중요한 역할을 한다는 사실을 알아낸 것이다.

우선 통증을 유발하기 위한 신경손상을 주었을 때 동물들은 이어지는 통증에 아주 민감하게 반응한다. 어떻게 이런 현상이 일어나는지 알아보고자 한 것이다. 연구자들은 이 과정에서 miR-203의 발현이 급격하게 증가하는 것을 발견했다. 물론 다른 종류의 microRNA도 증가하는 것을 볼 수 있었지만 실제로 뇌척수액 속에 농도가 증가한 것은 miR-203이 유일했다.

miR-203은 통각을 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 인위적으로 miR-203을 ARC에서 발현시켰을 때도 마치 통증유발 시술을 했을 때와 비슷한 증세를 나타낸 것을 통해 알 수 있었다. 또한 이런 miR-203의 발현 증가는 NR4A2라는 전사인자가 miR-203 유전자의 promoter에 결합하여 생긴 일임을 밝혀냈다. 이들은 이러한 NR4A2의 결합은 histone deacetylase9 (HDAC9)의 감소 때문이라는 사실도 알아냈다. 그 결과 histone3의 18번째 lysine에 acetyl기가 제거되지 않고 유지되면서 miR-203 promoter에 NR4A2가 결합한 것이다. 하지만 어떻게 HDAC9이 감소하게 되었고 이것이 miR-203 promoter 근처의 histone에 영향을 주었는지는 아직 설명하기가 어려운 것 같다.

이렇게 만들어진 miR-203은 엔도르핀의 일종인 beta-EP의 생성을 주도하는 convertase1의 합성을 억제하고, 그 결과 propreomelanocortin(POMC)에서 잘라져 만들어지는 베타-엔돌핀이 만들어지지 않으면 통증을 심하게 느끼게 되는 것이다. 즉, 통증에 반응하는 정도가 민감해진다.

요약하자면 시상하부의 arcuate nucleus(ARC)에서 합성되는 beta-endorphin(b-EP)가 통증을 없에는 것은 잘 알려져 있으나 그 작용 기전은 아직 자세히 알려지지 않고 있었다. 본 논문에서는 microRNA에 의한 후성유전학적 변화가 ARC에서의 b-EP의 합성을 조절하여 통증을 제어한다는 사실을 밝힌 것이다. 통증을 유발한 쥐의 ARC에서 발현되는 microRNA 중 miR-203a-3p의 합성이 가장 많이 증가한 것을 볼 수 있었다. 사람의 경우도 삼차신경통(trigeminal neuroglia) 환자의 뇌척수액에서도 비슷한 증가가 일어난 것을 알 수 있었다. 이와 함께 이들은 신경손상 이후 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 9이 급격히 감소한 것을 발견했고. 이로 인해 히스톤 H3의 lysine-18의 아세틸기가 유지되었다. 그 결과 NR4A2 전사인자가 miR-203a-3p 유전자의 프로모터에 잘 결합하게 된 것이다. 이렇게 증가된 miR-203a-3p는 convertase1의 발현을 조절하여 신경통을 유지하도록 만든다. Convertase-1은 b-EP의 전구체인 propriomelanocortin를 잘라 b-EP가 나오도록 하는 효소이다. 이렇게 밝혀진 기전은 앞으로 신경통 치료 약품의 새로운 표적으로 활용될 수 있을 것이다.

<이글은 아래의 논문을 요약한 것입니다.>

Tao et al., 2023, Epigenetic regulation of beta-endorphin synthesis in hypothalamic arcuate nucleus neurons modulates neuropathic pain in a rodent pain model. Nature Commu. 14:7234

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023

T 세포가 기억해야할 신호

일반적인 신호전달 과정의 적절한 제어는 폐 T세포로 하여금 인플루엔자(influenza)에 대한 기억을 유지시킨다.

질병에 따라 몇몇 백신은 평생동안 면역성을 부여한다. 하지만 인플루엔자(influenza: 독감바이러스)의 경우는 면역력을 유지하기 위해 매년 백신을 맞아야 한다. 그 이유 중 하나는 폐 T세포가 불과 몇 달 밖에 살지 못하기 때문이다. 폐에서 어떻게 병원체에 대한 기억을 강화 유지 시키는지 이해하는 것이 궁극적으로 호흡기 질환의 방어에 도움이 될 것이다.

최근에 University of Missouri의 면역학자인 Emma Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 면역 신호전달에 중요한 역할을 하는 전사 인자, nuclear factor kappa B(NF-kB)가 폐에서 기억 T세포의 집단을 조절할 수 있음을 Nature Communication지에 발표했다.

Teixeiro-Pernas는 이전 연구에서 CD8+ T세포에서 T cell receptor(TCR)의 신호를 조절하는 것이 이펙터 T 세포(effector T cell)과 기억 T세포(memory T cell)가 만들어지는 과정을 이해하는데 도움이 될 것임을 알았다. 그 후속 연구로 그녀는 TCR이 조절하는 NF-kB 신호전달과정이 기억 T세포를 만들고 유지시킨다는 것을 알아냈다. 이 연구 결과로 그녀는 NF-kB 신호경로가 다른 조직, 즉 폐 같은 조직에서도 같은 역할을 하는지 알아보는 계기가 되었다.

이를 위해 연구 팀은 NF-kB 분자의 발현을 항생물질인 doxycycline으로 조절할 수 있는 형질전환 생쥐를 만들었다. 이 생쥐에 인플루엔자를 감염시키고 닷새 뒤 doxycycline을 먹이기 시작하여 25일간 먹였다. 이들은 폐에 위치한 memory T cell의 수를 측정하기 위해 폐의 혈관을 염색했다. Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 NF-kB를 증가시키기 위해 doxycycline을 먹인 생쥐들의 폐에서 도리어 memory T cell 집단이 줄어든 것을 볼 수 있었다. 이 집단은 NF-kB의 발현을 낮추자 다시 증가하였다. Teixeiro-Pernas의 해석에 따르면 NF-kB 신호는 폐에서 memory T cell의 생성을 억제한 것이다.

Teixeiro-Pernas의 다음 질문은 T cell이 언제 감소하는 시기이다. 인플루엔자를 감염시킨 후 10일부터 30일까지 T cell 집단의 크기 변화를 추적했더니, T cell의 지표와 빈도가 10일부터 20일까지 계속 감소하는 추세를 보였다.

Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구진은 이전의 연구에서 일단 memory T cell이 되고 나면 그들의 수명은 NF-kB 분자의 양에 비례했기 때문에 의문을 갖게 되었다. 이를 규명하기 위해 이들은 memory T cell이 형성된 이후인 감염 후 30일째에 NF-kB 발현을 유도해 보았다. 그 결과 폐   memory T cell의 수가 4배 증가한 것을 관찰할 수 있었다. “이 결과는 NF-kB 신호가 memory T cell의 생성에 중요한데 이게 한 방향이 아니라는 것을 말합니다.” Teixeiro-Pernas의 설명이다. “면역반응의 어느 시점 이냐에 달려있습니다. 언제 개입할 것인가를 알려주기 때문에 중요한 문제입니다.”

“이런 설계는 매우 전략적인 것입니다.” Memory T cell의 조절을 연구하며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 University of Minnesota의 면역학자인 Stephen Jameson의 말이다. 그는 이 연구팀이 신호경로를 조절하는 오래된 방법을 개선한 것과 T 세포 수용체를 통한 신호의 세기와 기간이 T cell의 수명을 결정한다는 가설을 확인한 점을 높게 평가하였다.

Teixeiro-Pernas는 memory T cell 수준이 낮아서 문제인 암과 면역세포가 과도하게 만들어지는 자가면역 질환에 의미 있는 발견이 될 것이라고 믿는다.

Jameson에 따르면 memory T cell을 보는 시각에 변화를 주었다고 한다. 하지만 이 발견들이 실제 치료제에 적용되기 위해선 보다 많은 노력이 필요하다. “우리가 폐의 취약 지구에 면역성을 높이기 위해 memory T cell을 더 늘리는 방법을 알게 된 것은 좋은 소식입니다. 반면에 너무 면역반응이 너무 세지면 우린 더 이상 숨을 쉬지도 못하게 될 것입니다. 이건 안 좋은 소식이 되겠죠.”라며 신중하게 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다,>

Patience Asanga, 2024, A signal for T cell to remember. The Scientist Feb 22, 2024

<원 기사의 REFERENCES>

1. Pritzl, C.J. et al. IKK2/NFkB signaling controls lung resident CD8+ T cell memory during influenza infection. Nat Commun 2023;14:4331.

2. Teixeiro, E. et al. Different T Cell Receptor Signals Determine CD8+ Memory Versus Effector Development. Science 2009;323:502-505.

3. Knudson, Karin M., et al. NFκB–Pim-1–Eomesodermin axis is critical for maintaining CD8 T cell memory quality. PNAS. 2017;114(9):1659-1667.

낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 원인을 연구하다. 

형질전환된(유전자를 조작한) 흰담비를 이용해 희귀한 세포가 기관지 기능을 어떻게 조절하는지 보여주었다. 

5년 전에 연구자들은 폐에서 희귀한 종류의 세포를 발견했다: 폐 이온세포 1(pulmonary ionocyte). 비록 이온세포(ionocyte)는 전체 내막을 구성하는 세포 중에 1 %에 불과하지만 이들은 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR: 염소이온에 대한 막통로 단백질)라는 폐 표면에서 수분과 염류를 이동시키는 단백질의 유전자가 가장 많이 발현되고 있다. Nature지에 발표된 최근 논문에 따르면 연구자들은 일반적으로 사용하지 않는 동물, 흰담비(ferret)를 이용해 이온세포가 기도를 조절한다는 것을 밝혔다. 이 연구는 낭성 섬유증을 치료하는데 중요한 의미를 갖는다. 

형질전환 동물은 질병을 연구하는 표준 모델로 애용되고 있다. 하지만 낭성 섬유증을 연구하는 사람들은 주요 형질을 재설정해야하는 어려움을 겪고 있다. “우리는 새로운 모델이 필요했어요.” The University of Iowa의 유전학자인 John Engelhardt의 말이다. 1990년대 말에 인간의 폐와 해부학적으로 또 기능적으로 유사한 흰담비를 연구하기 시작했고 낭성 섬유증의 대표적인 형질인 기도내 박테리아의 자발적인 증식을 이끌어 낼 수 있었다. 이 CFTR을 많이 발현하는 이온세포들이 기도내 공기흐름을 조절하는 역할을 하는지 알아보기 위해 Engelhardt 의 연구팀은 이온세포의 기능을 알아보고자 변형 또는 제거한 흰담비 모델을 개발했다. 이렇게 해서 이온세포가 기도표면에 유액의 양이나 점도 그리고 청소를 조절하는 기전을 알아내는데 도움을 주었다. 

Engelhardt의 연구진들은 single-cell imaging 이라는 방법으로 이온세포가 CFTR을 통해 음이온을 조절하는 장면을 보여주었다. “이 방법은 그동안 우리가 발견하지도 못하고 아직도 그 기능을 잘 알지 못하는 이온세포를 밝히는데 아주 힘찬 전진이라고 할 수 있습니다.” 라고 Engelhardt는 말했다. 

“이 논문은 기념비적인 논문이고 기술적인 위업입니다.“ 이 연구에 직접 참여하지 않은 Boston University의 세포생물학자인 Darrell Kotten의 말이다. “사람의 폐에서 이온세포가 하는 일을 높이 평가하게 만들었고, 낭포성 섬유증 치료제가 이온세포를 제어하는지에 새로운 관심을 갖게 만들었습니다.” 라며 말을 맺었다. 

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Danielle Gerhard, PhD. Transgenic ferret models ratted out how a rare cell type affects airway function. The Scientist Feb 1, 2024 [removed] Montoro DT, et al. Nature. 2018;560:319-324. Plasschaert LW, et al. Nature. 2018;560:377-381. Yuan F, et al. Nature. 2023;621:857-867. Keiser NW, Engelhardt JF. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(6):478-483.

최근에 Metabolism지에 출판된 동물실험의 결과는 유산소운동이 비-알코올성 지방간을 이겨내는데 도움이 된다고 한다. 비-알코올성 지방간은 전 인구의 24% 정도가 영향을 받는 간질환 중 가장 흔한 병으로 이 환자들은 대부분 다른 질환을 수반하게되는 경우가 많다. 이 연구는 이 과정을 다양한 방향에서 연구하여 이런 진행을 막을 수 있는 새로운 전략을 마련하는데 목적이 있다.

이 연구는 the Faculty of Bullogy of the University of Balcelona, Institute of Biomedicine(IBUB)와 the Diabetes and Associated Metabolic DiseasesNetworking Biomedical Research Centre (CIBERDEM)에 소속된 María Isabel Heràndez-Alvarez 교수와 University of Chile, and Víctor Cortés from thePontifical Catholic University ofChile의 Rodrigo Troncoso박사의 공동 연구로 이루어졌다.

간에 다량의 지방이 축적될 때

지방간 또는 non-alcoholic steatohepatitis(NAFLD)의 대표적인 증세는 간세포에 높은 농도의 지방과립(lipid droplets, LD)이 생기는 것이다. “우리가 발견한 것은 유산소 운동, 즉 장시간 하는 일반적인 운동이 지방을 대사를 촉진하고, 지방과립을 작게 만들어 병의 증세를 완화한다는 겁니다.” 라고 언급했다.

“따라서 운동에 의해 촉발된 에너지 소비가 지방과립과 에너지를 공급하는 세포내 기관인 미토콘드리아 사이의 물리적이고 기능적인 관계에 변화를 일으킨 겁니다.”

이런 상호관계는 미토콘드리아 중에서도 과립곁 미토콘드리아(peridroplet mitochondria, PDM)로 알려진 특수한 집단에서만 일어난 듯하다. “그 결과로이 특정 미토콘드리아 집단에서 지질의 산화가 잘 일어나고 그 결과 질환의 진행을 막게 되는 겁니다.”

알려지지 않았던 관계를 발견하다.

“지방과립과 미토콘드리아의 상호관계는 지방대사의 항상성에 중요한 기능을 합니다. 운동이 지방간에 좋다는 것은 알려져 있었지만, 아직까지 운동이지방과립과 미토콘드리아 사이의 관계에 직접적인 영향을 미치는 지는 알지 못했죠.”라고 이들은 설명했다.

이들의 연구는 mitofusin 2(Mfn-2)이라는 단백질이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혔다. 이 단백질은 미토콘드리아의 표면에 위치하는 단백질로 지방과립과 과립곁 미토콘드리아 집단 사이의 연결을 조정한다.

“우리는 동물이 운동한 후, 이들의 간세포 미토콘드리아 막의 포화지방산과 관련 성분들이 감소하는 것을 볼 수 있었습니다. 이는 미토콘드리아의 막 유동성이 증가했다는 것을 말합니다.” 연구자들의 설명이다. “Mfn-2단백질이 없는 생쥐의 경우 운동을 시켜도 지방산의 포화도나 대사 속도에 변화가 없었어요. 이 결과는 Mfn-2가 운동에 반응하여 미토콘드리아 막의 지질성분을 조절하는데 연결 역할을 한다는 것을 보여준 것입니다.”

저자들에 따르면 Mfn-2 단백질은 막 인지질과 결합하는 단백질 부위를 통해 미토콘드리아의 막성분을 조절하고, 이는 특정 미토콘드리아에서 지방산화가 잘 일어나게 만든 것이라고 한다.

이 연구는 NAFLD의 진행을 막는 새로운 전략을 개발하는데 중요한 매개체와 분자적 기전을 밝히는데 기여한 것이다. “Mfn-2의 기능을 생각해 볼 때 이단백질의 활성을 조절하는 것이 NAFLD와 관련된 염증이나 섬유증에 대한 치료에 사용될 수 있을 것이다.”라고 연구자들은 결론을 맺었다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Aerobic exercise can help fight liver disease. EurekAlert! News release 22-Jan-2024

<원 논문>

Mitofusin-2 induced by exercise modifies lipid droplet-mitochondria communication, promoting fatty acid oxidation in male mice with NAFLD. Metabolism152, 155765.

DOI 10.1016/j.metabol.2023.155765