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2024 Topics

급격한 스트레스가 면역계에 미치는 영향

현대인은 수시로 사회-경제적 스트레스를 받으며 살아갑니다. 이런 스트레스의 결과는 광범위하고 복잡한 것이 특징이죠. 대체로 건강에 좋지 않은 신호를 주는데요. 잘 알려진 것은 면역 약화라고 할 수 있습니다. 엄청난 스트레스를 받는 상황을 경험했던 사람들이 몇 달 뒤에, 전에 잘 걸리지 않던 독감에 걸리거나 암이 발생하는 경우도 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. 염증관련 질환에 만병 통치약처럼 사용되는 스테로이드성 의약품이 대부분 스트레스 호르몬(코르티졸)과 같은 계열이라는 것은 우연이 아닙니다. 이 스테로이드성 약품들은 탁월한 면역 억제제라고 할 수 있습니다. 심지어 과다하게 스테로이드를 복용하거나 주입하면 림프절이 거의 없어지다시피 작아진다는 사실이 알려져 있습니다. 그런데 왜 스트레스를 받으면, 즉 스트레스 호르몬이 나오면 면역이 억제되어야 하는지 뚜렷한 이유를 몰랐던 거죠. 아래 소개한 글은 동물이 갑작스러운 스트레스를 받았을 때 면역계가 어떻게 변하는지 다른 차원에서 설명하고 있습니다. 간단히 소개하면 급격한 스트레스 상황이 생기면 감염병에 대한 면역성은 떨어지지만 근육의 손상에 대비하여 조직 손상에 중요한 호중구들을 근육에 배치하는 것을 볼 수 있습니다. 아마도 극심한 스트레스 상황에서는 혈액이나 림프절에 있는 B세포, T 세포들을 안전한 골수로 이동시켜, 위기 뒤에 닥칠 감염 상황에 대처하려는 것 같습니다. 그래서 스테로이드를 과도하게 처방하면 림프절이 쭈그러드는 현상을 보였던 것 같군요. 이와는 반대로 근육조직이나 기타 신체조직에 백혈구의 일종인 호중구의 숫자가 늘어나는데 이는 운동신경계와 연동하여 근육에서 호중구에 대한 주화성물질이 분비되기 때문이라고 합니다. 호중구는 손상된 조직을 회복하는데 중요한 일들을 하니 스트레스 상황에서 발생할지도 모를 조직 손상에 대비하는 셈이죠. 어쩌면 우리 신체는 아직도 스트레스를 정신적인 것보다는 육체적인 것으로 해석하는 것 같군요. 진화의 속도가 인류문명의 발달을 따라잡지 못하는 모양세 입니다.

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급격한 스트레스는 예상되는 신체 손상에 대비하여 면역세포들을 골수로 이동시키는데. 이는 전염성 질환에 걸릴 위험이 높아지는 결과를 낳는다.

급성 또는 만성 스트레스는 백혈구세포에 영향을 주어 감염에 대항할 능력을 감소시킬 수 있다. 하지만 어떻게 뇌가 면역계와 소통하는지 알려진 바가 많지 않다. The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York의 교수인 Filip Swirski는 이런 형태의 신체 기관간 정보교환의 유형을 연구하고 있다. “큰 질문은 우리 몸의 각 기관들이 어떻게 외부환경 변화나 수면, 식사, 운동, 또는 스트레스 등 생활 속 상황변화에 반응하느냐 하는 겁니다. 우리 신체는 우리가 겪는 환경의 변화에 실질적인 적응을 해야 하니까요.” Swirski의 말이다.

2022년에 Nature에 발표된 논문에 Swirski와 그의 연구진들은 생쥐에 급격한 스트레스를 가할 경우 면역계에 심각한 변화가 유도된다는 것을 보여 주었다. 즉, B세포와 T세포 그리고 비만세포(monocyte)가 림프절을 떠나 골수로 이동한 것이다. “어떻게 이렇게 빠른 시간 안에 이렇게 급격한 변화가 생기는지 모두들 놀랐습니다.” 연구-의사이며 이 논문의 제 1 저자인 Wolfram Poller가 말했다. 이런 스트레스-유도 면역계의 변화는 감염에 대한 취약성에 영향을 주고, 그 결과 독감이나 SARS-CoV-2 감염에 대한 저항력이 감소한 것이다.

이어 Swirski의 연구팀은 이런 면역계의 물리적인 변화를 유도한 뇌의 특수한 연결망을 알아 보았다. 연구진은 스트레스와 싸움-또는-도망 반응(fight-or flight response)를 관장하는 교감신경계(Sympathetic Nervous System, SNS)에 의해 조절되는 paraventricular hypothalamus(PVH)를 알아보았다. 이 PVH구역의 특정 신경세포들을 자극 또는 불활성화시킨 결과, 이들이 백혈구들의 골수로의 이동을 조절한다는 사실을 알게 되었다. 즉, SNS에 의해 스트레스호르몬(glucocorticoid)이 분비되고 이 호르몬이 백혈구에서 골수로 유도하는 주화물질(chemokine)의 수용체인 CXCR4의 발현을 높인 결과라는 것이다. 림프조직은 면역계에서 중요한 역할을 담당하기 때문에, 생쥐의 자가면역 질환에 영향을 미쳐 스트레스가 주어지면 면역세포들이 림프절에서 이동해 나가기 때문에 염증이나 마비 등의 손상이 감소하는 것으로 나타났다. 이런 실험 결과는 정신적 스트레스가 감염성 질환에 저항하는 능력을 떨어뜨린 반면에, 자가면역 질환으로 가는 반응을 완화시킬 수도 있다는 점을 보여주었다.

또한 Swirski와 연구진은 강한 스트레스에 반응하여 백혈구의 일종인 호중구(neutrophil)가 각 조직에서 늘어나는 것을 발견했다. 호중구는 조직손상을 회복하는데 역할을 하며 따라서 이들의 분포 확대는 앞으로 예상되는 조직손상에 대비하는 셈이다. 과학자들은 교감신경계를 살펴보았고 놀랍게도 호중구의 반응에는 관여하지 않는다는 사실을 발견했다. 그 대신 스트레스에 따라 변하는 근육의 단백질인 CXCL1이 혈액내 호중구의 조절자로 밝혀졌다. 뇌에서 근육을 조절하는 운동피질 부위를 자극하거나 불활성화 시켜 호중구의 반응을 제어할 수 있었다. 이는 뇌의 특정 부위가 면역계에 연결되었음을 보여주는 첫 사례라고 할 수 있다.

“이 논문이 밝힌 것은 뇌의 자세한 경로가 면역계의 서로 다른 부분을 조절하는 데 중요하다는 것입니다.” Andrew Weil Center for Integrative Medicine at the University of Arizona at Tucson의 연구책임자이며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 Esther Sternberg의 말이다. “우리가 (상처를 입을 가능성이 많은) 싸움-또는-도망 반응이 필요한 스트레스 상황에서 면역계가 호중구가 어디에 위치해야 하는지 알려준다는 것이 얼마나 훌륭하고 놀라운 일입니까.”

스트레스가 신체의 손상에 대비하는 동안 면역반응을 완화해서 감염에 취약해지는 것이다. Swirski와 연구진은 이제 사회-경제적인 상황에 대처하면서 만성 또는 급성 스트레스를 안고 사는 사람들에게 이 발견이 제시하는 것이 무엇인지, 이들의 신체가 바이러스 감염에 준비가 되었는지 알아보고자 한다. “사회-경제적 요인이 정말 면역계에 불리하게 작용하는지 알아보기 위해 이런 관계를 알아볼 필요가 있다고 생각합니다.”고 Swirski가 말했다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Jennifer Zieba, PhD. Psychological stress distracts the immune systems from fighting infections. TheScientist Aug 8, 2022.

<원 Reference>

W.C. Poller et al., “Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress,” Nature, Epub ahead of print, 2022.

obesity and liver diseases

인기 비만 체료제의 뜻 밖에 효능들

성공적인 비만치료제로 각광받는 semaglutide(상품명: Wegovy)는 glucagon-like peptide 1의 유사물질로 매주 주사를 통해 투약되는 약입니다(2023-04월 새로운 비만치료제는 누구에게 효과가 있을까? 참고). 미국에서는 주사를 맞는 번거로움에도 불구하고 선풍적인 인기를 끌고 있는 비만치료제로 비교적 부작용도 적은 것으로 알려져 있죠. 또 다른 효과로 제2형 당뇨에도 효과를 보여 FDA 승인을 받기도 했습니다. 이처럼 처음 의도된 약효와는 다른 뜻밖의 약효를 가진 경우들이 종종 알려지고 있는데요. 해열진통제인 아스피린이 심혈관계질환의 예방약으로 통용되는 것이 대표적인 예라고 할 수 있습니다. 사실 임상실험을 이미 거쳐 시장에서 판매되고 있는 의약품이 다른 질병에 효과가 있다면 제약회사의 입장에서는 일석이조라고 하겠습니다. 그 어려운 임상실험단계를 이미 거쳤으니 허가를 받기가 훨씬 쉽고 이미 제조법도 규격화되어 있을 테니 용량과 투여법만 잘 조절해서 판매할 수 있기 때문입니다. 하지만 정확한 과학적인 검증이 없이 다른 용도로 사용하는 경우 주의해야 합니다. 모든 약물은 투여량이 중요한데 과다투여하면 치료는 커녕 부작용으로 다른 질병을 유발할 수도 있고, 특정 질환을 도리어 악화 시킬 수도 있기 때문입니다. 요즘 너튜브를 보면 일반인들이 풍문으로만 듣고 엉뚱한 용도로 마구 사용하는 경우가 있습니다. 심한 경우 동물들에게 사용되는 약을 사람에게 투여하는 경우도 있는데 정말 위험한 행동입니다. 사람도 동물이지만 다른 종이니 특별한 임상실험을 거쳐야 합니다. 대표적인 예로 탈리도마이드는 모든 동물 실험에서 안전함이 밝혀졌지만 인간에서는 특히 임신한 사람의 태아에게는 치명적인 결과를 초래했기 때문입니다(자료 동영상: https://www.youtube.com/watch?v=Pl7njcxhBxg). 모든 과정은 과학적 검증을 거쳐야 하고, 안전이 검증된 약이라도 투여량, 투여 방법, 시기, 대상에 따라 위험할 수 있기 때문에 수 많은 검증 과정을 거쳐야 하는 것입니다. 여기 소개한 비만치료제의 뜻 밖의 효과는 그런 의미에서 어떻게 접근하는지 보여주는 예라고 할 수 있습니다. HIV환자에게서 나타날 수 있는 비만과 지방간 그리고 복부비만 증세들을 완화하는지 면밀히 조사하고 학회에서 검증을 받는 과정입니다. 이런 과정을 통해 그 안전성과 효과가 인정되면 HIV환자에게 활용될 것이고, 이후 일반인에게 까지 확대 적용하는 과정을 거칠 것으로 예상됩니다. 그렇게 해서 새로운 약이 시판되고 시판된 뒤에도 역학조사를 통해 장기 복용에 따른 부작용이 없는지 모니터링을 하도록 되어 있습니다. 잘 못된 약이 인류에게 얼마나 끔찍한 재앙을 주는지 그 동안 잘 보아 왔기에 이런 안전 장치들이 만들어진 것입니다.

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비만치료제인 semaglutide는 HIV의 치료제인 antiretroviral 요법에 의한 체중증가와 지방 축적을 줄여준다.

HIV에 감염된 사람들이 최신 비만치료제의 가장 최근의 수혜자가 되었다. 이 초기 연구의 데이터들이 확인 된다면 앞으로 anti-HIV 치료제로 인한 대사이상을 조절하는 핵심약품으로 등극할 것 같다.

지난 주 Colorado Denver에서 열린 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections에서 발표된 연구에 따르면, 비만치료제 semaglutide가 HIV화자들의 체중을 줄이도록 돕고, 이 바이러스에 감염된 사람들이 일반적으로 겪는 지방 축적 증세를 완화시켰다.

HIV환자 중에 과체중과 비만들이 늘면서, 환자 당사자와 semaglutide를 공급하는 University of California San Diego Medical Center의 Daniel Lee와 같은 의사들의 흥미를 끌기 시작했다. 그의 병원에서는 대사이상이 있는 HIV환자 중 20%가 이미 이 semaglutide나 이와 같은 계열의 약품을 맞고 있다.

“대부분의 경우, 우리는 이 약품들과 관련하여 아주 좋은 경험을 갖고 있습니다.” Lee의 말이다. 그러나 현대까지 이 인기 향-비만제의 HIV 감염자들에 대한 효과를 연구하는 경우는 몇 가지에 불과 했다.

원치 않는 부작용

비록 일반적으로 비만이 늘어나는 추세이기도 하지만 HIV를 억제하는 특정 항바이러스 재제가 더 체중을 늘리고 체중관련 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.

비만약 Wegovy 또는 당뇨약 Ozempic이라는 상품명으로 팔리고 있는 semaglutide는 글루카곤-유사 펩타이드1(glucagon-like peptide)의 유사물질로 혈당을 낮추고 식욕을 조절하는 것으로 알려져있다. 과체중이나 비만인 사람들에게 작용하여 체중감소를 유도하는 것으로 잘 알려져 있다.

지난 3월 4일 the Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems에서 있었던 한 모임에서, 미국 전역의 HIV 의료진들이 HIV 치료를 받는 환자 222명에 대한 semaglutide의 임상 결과를 발표했다. 이 약은 평균 6.5 kg의 체중 감소를 유발했고 이는 본래 체중의 5.7%에 해당하는 것이었다.

지방간에 도움이 되다

항바이러스 치료는 이상 지방 축적과도 연관되어 있다. HIV환자의 약 30-40%에서 나타나는 대사이상으로 지방간(steatotic liver disease)을 들 수 있다. 말 그대로 간에 지방이 축적되는 질병이다. 병이 진행될수록 간부전과 심혈관질환이 나타날 수 있다. “HIV환자에게서 더 심한 지방간이 나타난다는 걸 알고 있죠.” University of Texas Health Science Center at Houston의 감염질환 의사인 Jorda Lake의 말이다. 하지만 현재 이에 대한 처방은 없다고 한다.

그녀와 동료들은 6개월간 매주 semaglutide를 주사하며 지방간과 관련된 대사 이상을 조사하였다. 그 결과 3월 5일에 29%의 환자가 지방간이 완치되었다. “우리는 비록 짧은 기간이지만 지방간이 놀라울 정도로 감소한 것을 보았습니다.” 학회발표에서 Lake가 한 말이다.

하지만 같은 실험에서 semaglutide를 맞은 실험대상자들의 근육 감소가 발견되었고 이는 다른 일반 투여자에서도 관찰되었다. 특히 60세 이상인 경우에 많은 영향을 받았다. Lee에 따르면 연로한 HIV환자의 경우 semaglutide관련 근육감소에 더욱 민감하며 건강관리자들의 주의를 요한다고 한다.

염증 다스리기

학회에서 있었던 또 다른 주제는 HIV환자에서 나타나는 지방비대증(lipohypertrophy)에 대한 semaglutide의 영향을 알아보는 것이었다. 복부에 지방이 쌓이는 증세는 “염증 증가와 심혈관계 질환의 위험과 연관되어 있습니다.” Medical University of South Carolina in Charlestone의 감염질환 소아과 의사인 Allison Eckard의 말이다. “우리는 최근에 몇몇 치료법을 적용해 봤지만 대부분은 별다른 효과를 보이지 못했습니다.”

초창기 임상 실험에서 Eckard와 연구진들은 HIV 환자이면서 지방비대증을 가진 환자들의 몸을 스캔하여 semaglutide가 복부지방을 줄이는데 도움이 되는 것을 본 적이 있다. 그들은 이를 지난 10월에 열린 IDWeek, a meeting of infectious-disease specialists and epidemiologists in Boston, Massachusetts에서 발표하였다. 그리고 덴버에서 열린 학회에서도 염증의 지표가 되는 C-reactive protein이 semaglutide를 맞은 환자가 맞지 않은 환자에 비해 거의 40% 감소한다는 사실을 발표하였다.

이는 매우 중요하다 왜냐하면 잘 관리되고 있는 HIV환자라도 만성 염증으로 이어지기가 쉽기 때문이다. Lee의 주장이다. 또한 그는 “염증이 증가하면 결국 심혈관계는 물론이고, 간, 신장, 뇌, 인지 기능 등 각 기관에 질환으로 발전할 수 있습니다.”라고 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Mariana Lenharo, 2024, blockbuster odesity drug leads 새 better health in people with HIV. Nature News, 11 March 2024.

<원 글의references>

1. Gómez-Ayerbe, C. et al. Int. J. STD AIDS 33 , 1119–1123 (2022).

2. Bansi-Matharu L. et al. Lancet HIV 8, e711–e722 (2021).

3. Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).

miRNA in pain control

후성유전학적 변화가 microRNA를 통해 통증을 조절한다.

동물이 살아가기 위해서는 통증을 피해갈 수는 없을 것입니다. 하지만 사실 어떻게든 피해가고 싶은 게 통증이지요. 통증은 우리를 괴롭히는 좋지 않은 생리반응 이고, 통증이 없다면 여러 가지로 편할 것이라 여기는 사람들도 있을 것입니다. 하지만 사실은 통증을 느끼지 못한다면 불과 40을 넘지 못하고 사망하는 경우가 대부분이라고 합니다. 왜 그럴까요? 가만히 생각해보면 놀랄 일은 아닌 것 같습니다. 통증이 없을 때 생기는 일들을 생각해보면 수긍이 갈 것입니다. 예를 들어 다리 뼈가 부러졌는데 이를 모르고 계속 생활하다 보면 다른 위험까지 감수해야 할 것입니다. 실제로 사람들 중에는 통증을 느끼지 못하는 사람들이 있고, 이들이 겪는 일은 아주 위험할 수 있습니다 (기사 참고: https://www.hani.co.kr/arti/society/society_general/915799.html). 최근에 알려진 유전적 원인으로는 신경발달에 중요한 전사인자, PRDM12가 잘 못되었을 때 통각을 느끼는 통각수용기(nociceptor)가 만들어지지 않아 무통증 증세로 나타난다고 합니다. 사람에 따라 통증을 느끼는 정도가 다르지만 당장 어떤 이유로든 통증을 느낀다면 괴로운 건 사실입니다. 심하면 잠을 설치고 우울증에 빠지기도 하죠. 그래서 많은 사람들이 통증 클리닉을 찾고, 병원에서 처방해주는 진통제를 먹으며 생활하고 있습니다. 미국의 경우 전체 어른 인구의 약 20%가 만성 통증을 경험하고 약 6.9%는 심한 통증으로 생활에 지장을 받는다고 합니다. 그래서 그런지 통증은 많은 연구자들이 도전하는 과제입니다. 아래 소개한 논문은 외상을 입거나 질병에 의해 신경에 손상을 입으면, 통증에 더 민감해지는 과정을 잘 보여주었다고 생각합니다. 후성유전학적 변화와 microRNA가 관여하는 복잡한 과정이 숨어 있는 것 같습니다. 동물실험이긴 하지만 사람의 경우에도 비슷한 microRNA의 농도가 만성 통증 환자에게서 증가한 것을 볼 수 있다니 더욱 관심이 가는 것이 사실입니다.

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Beta-endorphin합성을 조절하는 microRNA의 후성유전학적 조절

지난 2023년 11월 Nature Communication에 출판된 Tao박사 연구팀의 논문에 따르면 포유류의 통각이전달되는 과정에서 microRNA가 중요한 역할을 한다고 한다. 물론 이전에도 microRNA가 통증에 관여한다는 논문들이 있었으나 그 자세한 기전을 밝힌 것은 처음 인 듯 하다.

신경병적 통증(neuropathic pain)은 암을 비롯해 당뇨, 물리적 손상 등에 의해 체성감각신경이 손상되거나 병에 걸려 생기는 통증을 말한다. 대부분의 경우 통증을 완화하기 위해 아스피린 같은 Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug(NSAID)나 gabapentinoid, opioid계열의 약을 처방한다. 하지만 이들은 심각한 부작용이 있음이 이미 잘 알려져 있다. 따라서 통증이 발생하는 기전에 대한 보다 자세한 이유를 알아야 이런 부작용을 줄이는 약과 치료 전략이 나올 것으로 생각된다.

통증을 제어하는 기전으로, 시상하부에 arcuate nucleus(ARC)부위는 포유류의 제3뇌실 근처에 진화적으로 잘 보전된 지역으로 내재성 opioid system에서 중요한 역할을 하는 것이 잘 알려져 있다. 이 부위를 손상시키면 모르핀투여에도 통증제어가 안되는 것으로 알려져 있다. 이 지역에는 beta-endorphine(b-EP)을 분비하는 신경이 많이 분포하는 것이 알려져 있고 만성통증 환자들의 경우 b-EP의 뇌척수액내 농도가 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 b-EP의 분비와 그 조절 그리고 그 영향을 알아보는 것이 통증을 제어하는 약을 개발하는데 중요할 것이라고 생각한 것이다.

최근 들어 miRNA가 뇌의 대부분의 기능과 질병에 중요한 역할을 한다는 보고가 이어지고 있다. 많은 경우 이들 miRNA의 제거는 뇌 질환 진행의 중요한 단계로 인식되고 있다. 따라서 통증유발을 전후하여 ARC에서 miRNA가 어떤 변화를 보이는지 알아보았다. 그 결과 miR-203a-3p(mi-203)라는 microRNA가 중요한 역할을 한다는 사실을 알아낸 것이다.

우선 통증을 유발하기 위한 신경손상을 주었을 때 동물들은 이어지는 통증에 아주 민감하게 반응한다. 어떻게 이런 현상이 일어나는지 알아보고자 한 것이다. 연구자들은 이 과정에서 miR-203의 발현이 급격하게 증가하는 것을 발견했다. 물론 다른 종류의 microRNA도 증가하는 것을 볼 수 있었지만 실제로 뇌척수액 속에 농도가 증가한 것은 miR-203이 유일했다.

miR-203은 통각을 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 인위적으로 miR-203을 ARC에서 발현시켰을 때도 마치 통증유발 시술을 했을 때와 비슷한 증세를 나타낸 것을 통해 알 수 있었다. 또한 이런 miR-203의 발현 증가는 NR4A2라는 전사인자가 miR-203 유전자의 promoter에 결합하여 생긴 일임을 밝혀냈다. 이들은 이러한 NR4A2의 결합은 histone deacetylase9 (HDAC9)의 감소 때문이라는 사실도 알아냈다. 그 결과 histone3의 18번째 lysine에 acetyl기가 제거되지 않고 유지되면서 miR-203 promoter에 NR4A2가 결합한 것이다. 하지만 어떻게 HDAC9이 감소하게 되었고 이것이 miR-203 promoter 근처의 histone에 영향을 주었는지는 아직 설명하기가 어려운 것 같다.

이렇게 만들어진 miR-203은 엔도르핀의 일종인 beta-EP의 생성을 주도하는 convertase1의 합성을 억제하고, 그 결과 propreomelanocortin(POMC)에서 잘라져 만들어지는 베타-엔돌핀이 만들어지지 않으면 통증을 심하게 느끼게 되는 것이다. 즉, 통증에 반응하는 정도가 민감해진다.

요약하자면 시상하부의 arcuate nucleus(ARC)에서 합성되는 beta-endorphin(b-EP)가 통증을 없에는 것은 잘 알려져 있으나 그 작용 기전은 아직 자세히 알려지지 않고 있었다. 본 논문에서는 microRNA에 의한 후성유전학적 변화가 ARC에서의 b-EP의 합성을 조절하여 통증을 제어한다는 사실을 밝힌 것이다. 통증을 유발한 쥐의 ARC에서 발현되는 microRNA 중 miR-203a-3p의 합성이 가장 많이 증가한 것을 볼 수 있었다. 사람의 경우도 삼차신경통(trigeminal neuroglia) 환자의 뇌척수액에서도 비슷한 증가가 일어난 것을 알 수 있었다. 이와 함께 이들은 신경손상 이후 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 9이 급격히 감소한 것을 발견했고. 이로 인해 히스톤 H3의 lysine-18의 아세틸기가 유지되었다. 그 결과 NR4A2 전사인자가 miR-203a-3p 유전자의 프로모터에 잘 결합하게 된 것이다. 이렇게 증가된 miR-203a-3p는 convertase1의 발현을 조절하여 신경통을 유지하도록 만든다. Convertase-1은 b-EP의 전구체인 propriomelanocortin를 잘라 b-EP가 나오도록 하는 효소이다. 이렇게 밝혀진 기전은 앞으로 신경통 치료 약품의 새로운 표적으로 활용될 수 있을 것이다.


<이글은 아래의 논문을 요약한 것입니다.>

Tao et al., 2023, Epigenetic regulation of beta-endorphin synthesis in hypothalamic arcuate nucleus neurons modulates neuropathic pain in a rodent pain model. Nature Commu. 14:7234

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023

NF-kappaB

T 세포가 기억해야할 신호

얼마전에 유행했던 코로나19를 겪으면서 대부분의 사람들이 백신을 맞아본 기억이 있을 겁니다. 제조방식이나 백신의 종류, 그리고 맞는 사람에 따라 부작용이나 백신의 효과도 천차 만별이었는데요. 주위를 살펴보면 심한 경우 3, 4번씩 백신을 맞고도 코로나에 걸렸던 사람들이 부지기수라는 걸 알 수 있습니다. 그런데 백신 중에 천연두나 홍역, 소아마비에 대한 백신은 어릴적 한, 두번의 주사로 대부분 평생 면역을 유지할 수 있다고 알려져 있습니다. 감기나 독감도 이런 효과적인 백신을 만들 수 없을까? 하는 것이 이번에 소개할 논문의 저자들이 꿈꾸는 소망인 것 같군요. 아직은 이런 독감 백신이 개발되지 못한 이유가 여러 가지 있겠지만 일단 바이러스의 빠른 전파력과 돌연변이율을 이유로 드는 경우가 많습니다. 그렇다면 다른 바이러스들은 전파력과 돌연변이 발생율이 높지 않아서 평생 면역이 이루어지는 걸까요? 아직은 우리가 모르는 부분이 많다는걸 알 수 있는 대목이다. 아래 소개한 글은 세포내 신호전달 경로 중에 nuclear factor-kappa beta(NF-kB) 신호를 인위적으로 활성화시킬 수 있는 형질전환 생쥐를 이용해, 이 NF-kB 신호가 기억 T 세포의 생성에 어떤 영향을 주는지 알아본 것입니다. 실제로 실험은 NF-kB의 inhibitory subunit(Inhibitory-kappa B)을 인산화 시키는 IKK2의 발현을 조절하는 방식으로 만들어졌습니다. 어쨋든 이렇게 만들어진 동물모델은 여러모로 유용할 것이고, 특히 면역반응에서 아주 중요한 역할을 하는 NF-kB 신호의 조절이 가능하니 염증반응이나 암의 연구에서도 유용하게 쓰일 것 같군요.

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T 세포가 기억해야할 신호

일반적인 신호전달 과정의 적절한 제어는 폐 T세포로 하여금 인플루엔자(influenza)에 대한 기억을 유지시킨다.

질병에 따라 몇몇 백신은 평생동안 면역성을 부여한다. 하지만 인플루엔자(influenza: 독감바이러스)의 경우는 면역력을 유지하기 위해 매년 백신을 맞아야 한다. 그 이유 중 하나는 폐 T세포가 불과 몇 달 밖에 살지 못하기 때문이다. 폐에서 어떻게 병원체에 대한 기억을 강화 유지 시키는지 이해하는 것이 궁극적으로 호흡기 질환의 방어에 도움이 될 것이다.

최근에 University of Missouri의 면역학자인 Emma Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 면역 신호전달에 중요한 역할을 하는 전사 인자, nuclear factor kappa B(NF-kB)가 폐에서 기억 T세포의 집단을 조절할 수 있음을 Nature Communication지에 발표했다.

Teixeiro-Pernas는 이전 연구에서 CD8+ T세포에서 T cell receptor(TCR)의 신호를 조절하는 것이 이펙터 T 세포(effector T cell)과 기억 T세포(memory T cell)가 만들어지는 과정을 이해하는데 도움이 될 것임을 알았다. 그 후속 연구로 그녀는 TCR이 조절하는 NF-kB 신호전달과정이 기억 T세포를 만들고 유지시킨다는 것을 알아냈다. 이 연구 결과로 그녀는 NF-kB 신호경로가 다른 조직, 즉 폐 같은 조직에서도 같은 역할을 하는지 알아보는 계기가 되었다.

이를 위해 연구 팀은 NF-kB 분자의 발현을 항생물질인 doxycycline으로 조절할 수 있는 형질전환 생쥐를 만들었다. 이 생쥐에 인플루엔자를 감염시키고 닷새 뒤 doxycycline을 먹이기 시작하여 25일간 먹였다. 이들은 폐에 위치한 memory T cell의 수를 측정하기 위해 폐의 혈관을 염색했다. Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구팀은 NF-kB를 증가시키기 위해 doxycycline을 먹인 생쥐들의 폐에서 도리어 memory T cell 집단이 줄어든 것을 볼 수 있었다. 이 집단은 NF-kB의 발현을 낮추자 다시 증가하였다. Teixeiro-Pernas의 해석에 따르면 NF-kB 신호는 폐에서 memory T cell의 생성을 억제한 것이다.

Teixeiro-Pernas의 다음 질문은 T cell이 언제 감소하는 시기이다. 인플루엔자를 감염시킨 후 10일부터 30일까지 T cell 집단의 크기 변화를 추적했더니, T cell의 지표와 빈도가 10일부터 20일까지 계속 감소하는 추세를 보였다.

Teixeiro-Pernas와 그녀의 연구진은 이전의 연구에서 일단 memory T cell이 되고 나면 그들의 수명은 NF-kB 분자의 양에 비례했기 때문에 의문을 갖게 되었다. 이를 규명하기 위해 이들은 memory T cell이 형성된 이후인 감염 후 30일째에 NF-kB 발현을 유도해 보았다. 그 결과 폐   memory T cell의 수가 4배 증가한 것을 관찰할 수 있었다. “이 결과는 NF-kB 신호가 memory T cell의 생성에 중요한데 이게 한 방향이 아니라는 것을 말합니다.” Teixeiro-Pernas의 설명이다. “면역반응의 어느 시점 이냐에 달려있습니다. 언제 개입할 것인가를 알려주기 때문에 중요한 문제입니다.”

“이런 설계는 매우 전략적인 것입니다.” Memory T cell의 조절을 연구하며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 University of Minnesota의 면역학자인 Stephen Jameson의 말이다. 그는 이 연구팀이 신호경로를 조절하는 오래된 방법을 개선한 것과 T 세포 수용체를 통한 신호의 세기와 기간이 T cell의 수명을 결정한다는 가설을 확인한 점을 높게 평가하였다.

Teixeiro-Pernas는 memory T cell 수준이 낮아서 문제인 암과 면역세포가 과도하게 만들어지는 자가면역 질환에 의미 있는 발견이 될 것이라고 믿는다.

Jameson에 따르면 memory T cell을 보는 시각에 변화를 주었다고 한다. 하지만 이 발견들이 실제 치료제에 적용되기 위해선 보다 많은 노력이 필요하다. “우리가 폐의 취약 지구에 면역성을 높이기 위해 memory T cell을 더 늘리는 방법을 알게 된 것은 좋은 소식입니다. 반면에 너무 면역반응이 너무 세지면 우린 더 이상 숨을 쉬지도 못하게 될 것입니다. 이건 안 좋은 소식이 되겠죠.”라며 신중하게 말했다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다,>

Patience Asanga, 2024, A signal for T cell to remember. The Scientist Feb 22, 2024


<원 기사의 REFERENCES>

1. Pritzl, C.J. et al. IKK2/NFkB signaling controls lung resident CD8+ T cell memory during influenza infection. Nat Commun 2023;14:4331.

2. Teixeiro, E. et al. Different T Cell Receptor Signals Determine CD8+ Memory Versus Effector Development. Science 2009;323:502-505.

3. Knudson, Karin M., et al. NFκB–Pim-1–Eomesodermin axis is critical for maintaining CD8 T cell memory quality. PNAS. 2017;114(9):1659-1667.

fibrosis

낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 원인을 연구하다.

인간의 유전병을 연구하는 데에는 어마어마한 자금과 연구진이 필요합니다. 일단 유전병인지 혹은 환경에 의한 병인지 판단해야하고, 또한 유전병으로 판단이 되어도 어느 유전자에 의한 것인지를 알아내야하죠. 예전에는 정말 코끼리 다리 만지는 격이었습니다. 환자의 전체 유전체를 빠른 시간 안에 상식적인 가격으로 분석한다는 것이 쉽지 않았기 때문이죠. 이제 차세대 염기분석 기술이 보편화되고 빅데이타가 누적되면서 비교적 쉬워졌다고는 하지만 아직 정확히 그 원인을 규명하지 못한 유전병이 태반입니다. 어쨋든 돌연변이 유전자까지 밝혀진 대표적인 인간 유전병 중 하나가 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)이죠. 이 병을 간단히 설명하자면 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)라는 염소이온 통로(chloride channel)가 돌연변이에 의해 기능이 떨어져서 생기는 질병입니다. 염소의 통로가 막히니 점액질로 염분이 나가는 것이 막히고 따라서 수분도 나가지 못하면서 점액이 굳어 딱딱한 층을 형성하고, 결국 호흡기 감염이 생기고 염증반응이 만연하면서 호흡이 곤란해지는 무서운 유전병입니다. 이 낭포성 섬유증의 동물 모델로 생쥐를 사용했으나 여기에는 문제가 있었죠. 즉, 사람의 경우는 연골성 기도 전체에 CFTR을 발현하는 이온세포(ionocyte: 예전에는 chloride cell이라고 불렀습니다)가 존재하는데 비해 생쥐에는 그다지 많이 존재하지 않는 것이 문제죠. 그러니 CFTR에 돌연변이를 만들어도 인간과 비슷한 증세를 볼 수 없었고 따라서 연구하기가 어려웠던 것입니다. 이에 새로운 모델 생물로 사람과 호흡기가 비슷한 흰담비(ferret)를 택한 것이 신의 한 수 인듯 합니다. 실험한 결과 이온세포를 없에거나 CFTR의 발현을 줄이면 사람에게서 볼 수 있는 낭포성 섬유증 증세들을 볼 수 있었고 이온세포의 중요성을 입증할 수 있었으니까요. 인간을 대상으로 여러 가지 실험을 할 수는 없습니다. 그렇다고 조직, 기관, 기관계 더 나가서는 개체에서 일어나는 현상을 오르가노이드(organoid)를 이용해서 알아내기에는 아직도 갈 길이 너무 멀고, 어쩌면 불가능할지도 모르기에 이런 동물실험을 통해야만 하는 경우가 많을 것 같습니다. 새로운 실험 동물의 명단에 흰담비를 등극시키는 논문이지만, 흰담비에겐 그리 반가운 소식은 아닐 것 같군요.

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낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 원인을 연구하다. 

형질전환된(유전자를 조작한) 흰담비를 이용해 희귀한 세포가 기관지 기능을 어떻게 조절하는지 보여주었다. 


5년 전에 연구자들은 폐에서 희귀한 종류의 세포를 발견했다: 폐 이온세포 1(pulmonary ionocyte). 비록 이온세포(ionocyte)는 전체 내막을 구성하는 세포 중에 1 %에 불과하지만 이들은 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR: 염소이온에 대한 막통로 단백질)라는 폐 표면에서 수분과 염류를 이동시키는 단백질의 유전자가 가장 많이 발현되고 있다. Nature지에 발표된 최근 논문에 따르면 연구자들은 일반적으로 사용하지 않는 동물, 흰담비(ferret)를 이용해 이온세포가 기도를 조절한다는 것을 밝혔다. 이 연구는 낭성 섬유증을 치료하는데 중요한 의미를 갖는다. 

형질전환 동물은 질병을 연구하는 표준 모델로 애용되고 있다. 하지만 낭성 섬유증을 연구하는 사람들은 주요 형질을 재설정해야하는 어려움을 겪고 있다. “우리는 새로운 모델이 필요했어요.” The University of Iowa의 유전학자인 John Engelhardt의 말이다. 1990년대 말에 인간의 폐와 해부학적으로 또 기능적으로 유사한 흰담비를 연구하기 시작했고 낭성 섬유증의 대표적인 형질인 기도내 박테리아의 자발적인 증식을 이끌어 낼 수 있었다. 이 CFTR을 많이 발현하는 이온세포들이 기도내 공기흐름을 조절하는 역할을 하는지 알아보기 위해 Engelhardt 의 연구팀은 이온세포의 기능을 알아보고자 변형 또는 제거한 흰담비 모델을 개발했다. 이렇게 해서 이온세포가 기도표면에 유액의 양이나 점도 그리고 청소를 조절하는 기전을 알아내는데 도움을 주었다. 


Engelhardt의 연구진들은 single-cell imaging 이라는 방법으로 이온세포가 CFTR을 통해 음이온을 조절하는 장면을 보여주었다. “이 방법은 그동안 우리가 발견하지도 못하고 아직도 그 기능을 잘 알지 못하는 이온세포를 밝히는데 아주 힘찬 전진이라고 할 수 있습니다.” 라고 Engelhardt는 말했다. 


“이 논문은 기념비적인 논문이고 기술적인 위업입니다.“ 이 연구에 직접 참여하지 않은 Boston University의 세포생물학자인 Darrell Kotten의 말이다. “사람의 폐에서 이온세포가 하는 일을 높이 평가하게 만들었고, 낭포성 섬유증 치료제가 이온세포를 제어하는지에 새로운 관심을 갖게 만들었습니다.” 라며 말을 맺었다. 


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Danielle Gerhard, PhD. Transgenic ferret models ratted out how a rare cell type affects airway function. The Scientist Feb 1, 2024 [removed] Montoro DT, et al. Nature. 2018;560:319-324. Plasschaert LW, et al. Nature. 2018;560:377-381. Yuan F, et al. Nature. 2023;621:857-867. Keiser NW, Engelhardt JF. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(6):478-483.

aerobic exercise liver disease

유산소 운동이 지방간 치료에 도움을 준다.

유튜브를 비롯한 각종 매체를 통해 수 많은 '건강' 정보들이 난무하는 시기입니다. 단순히 건강 정보를 넘어 특정 질병에 특효가 있다는 내용들이 여과없이 일반인들에게 전해집니다. 명색이 과학자인지라 정보에 대해 비판적 시각을 갖고 판단해보면 어느것 하나 믿을 만한 정보가 없는 것 같아요. 진심어린 정보라 하더라도 개인적인 경험이거나 비과학적인 근거를 내세워 설명하는경우가 대부분이지요. 이런걸 듣다보면 그냥 신경끄고 사는게 정답이라는 생각이 듭니다. 하지만 대부분의 현대인들은 먹는 것, 입는 것, 질병관리 예방 등에 대해 상당히 공들여 판단하고 행동합니다. 후성유전학에서 주장하듯이 우리에게 주어진 유전자 만큼이나 주위 환경이 나의 건강과 삶에 절대적인 영향을 미치니 중요한 일이라고 생각합니다. 아래에 소개한 글은 운동이 지방간에 좋다는 어쩌면 뻔한(?) 사실에 관한 연구 결과를 소개한 것입니다. 지방간은 간염, 간경화, 간암으로 발전할 수 있는 첫 단계로 이때부터 관리하는게 필요합니다. 이 논문은 지방간 진행을 막는 데 유산소 운동이 좋다는 과학적 증거를 제시한 것입니다. 메커니즘을 밝히는 것은 일을 해결하는 첫 걸음이라고 할 수 있습니다. 기기를 고치려면 어떻게 작동되는지, 어디가 고장난 건지 구체적으로 알아야 하니까요. 여기에 더해 모든 치료효과의 30%가 위약 효과(placebo effect)라는 말이 있습니다. 스스로 치료된다고 믿어야 치유될 가능성이 높다는 거죠. 그래서 스스로 믿어야 하고, 스스로 믿기 위해 과학적인 근거가 필요한 것도 이런 연구의 한 기능이 아닐까 하는 생각이 듭니다.

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최근에 Metabolism지에 출판된 동물실험의 결과는 유산소운동이 비-알코올성 지방간을 이겨내는데 도움이 된다고 한다. 비-알코올성 지방간은 전 인구의 24% 정도가 영향을 받는 간질환 중 가장 흔한 병으로 이 환자들은 대부분 다른 질환을 수반하게되는 경우가 많다. 이 연구는 이 과정을 다양한 방향에서 연구하여 이런 진행을 막을 수 있는 새로운 전략을 마련하는데 목적이 있다.

이 연구는 the Faculty of Bullogy of the University of Balcelona, Institute of Biomedicine(IBUB)와 the Diabetes and Associated Metabolic DiseasesNetworking Biomedical Research Centre (CIBERDEM)에 소속된 María Isabel Heràndez-Alvarez 교수와 University of Chile, and Víctor Cortés from thePontifical Catholic University ofChile의 Rodrigo Troncoso박사의 공동 연구로 이루어졌다.


간에 다량의 지방이 축적될 때

지방간 또는 non-alcoholic steatohepatitis(NAFLD)의 대표적인 증세는 간세포에 높은 농도의 지방과립(lipid droplets, LD)이 생기는 것이다. “우리가 발견한 것은 유산소 운동, 즉 장시간 하는 일반적인 운동이 지방을 대사를 촉진하고, 지방과립을 작게 만들어 병의 증세를 완화한다는 겁니다.” 라고 언급했다.

“따라서 운동에 의해 촉발된 에너지 소비가 지방과립과 에너지를 공급하는 세포내 기관인 미토콘드리아 사이의 물리적이고 기능적인 관계에 변화를 일으킨 겁니다.”

이런 상호관계는 미토콘드리아 중에서도 과립곁 미토콘드리아(peridroplet mitochondria, PDM)로 알려진 특수한 집단에서만 일어난 듯하다. “그 결과로이 특정 미토콘드리아 집단에서 지질의 산화가 잘 일어나고 그 결과 질환의 진행을 막게 되는 겁니다.”


알려지지 않았던 관계를 발견하다.

“지방과립과 미토콘드리아의 상호관계는 지방대사의 항상성에 중요한 기능을 합니다. 운동이 지방간에 좋다는 것은 알려져 있었지만, 아직까지 운동이지방과립과 미토콘드리아 사이의 관계에 직접적인 영향을 미치는 지는 알지 못했죠.”라고 이들은 설명했다.

이들의 연구는 mitofusin 2(Mfn-2)이라는 단백질이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혔다. 이 단백질은 미토콘드리아의 표면에 위치하는 단백질로 지방과립과 과립곁 미토콘드리아 집단 사이의 연결을 조정한다.


우리는 동물이 운동한 후, 이들의 간세포 미토콘드리아 막의 포화지방산과 관련 성분들이 감소하는 것을 볼 수 있었습니다. 이는 미토콘드리아의 막 유동성이 증가했다는 것을 말합니다.” 연구자들의 설명이다. “Mfn-2단백질이 없는 생쥐의 경우 운동을 시켜도 지방산의 포화도나 대사 속도에 변화가 없었어요. 이 결과는 Mfn-2가 운동에 반응하여 미토콘드리아 막의 지질성분을 조절하는데 연결 역할을 한다는 것을 보여준 것입니다.”


저자들에 따르면 Mfn-2 단백질은 막 인지질과 결합하는 단백질 부위를 통해 미토콘드리아의 막성분을 조절하고, 이는 특정 미토콘드리아에서 지방산화가 잘 일어나게 만든 것이라고 한다.

이 연구는 NAFLD의 진행을 막는 새로운 전략을 개발하는데 중요한 매개체와 분자적 기전을 밝히는데 기여한 것이다. “Mfn-2의 기능을 생각해 볼 때 이단백질의 활성을 조절하는 것이 NAFLD와 관련된 염증이나 섬유증에 대한 치료에 사용될 수 있을 것이다.”라고 연구자들은 결론을 맺었다.


<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Aerobic exercise can help fight liver disease. EurekAlert! News release 22-Jan-2024

<원 논문>

Mitofusin-2 induced by exercise modifies lipid droplet-mitochondria communication, promoting fatty acid oxidation in male mice with NAFLD. Metabolism152, 155765.

DOI 10.1016/j.metabol.2023.155765 

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