세포노화란?

세포노화는 세포수준에서 노화현상이 발현되는 것이고 이는 세포가 분열을 멈추고 세포분열의 G1기에 멈추었을 때 나타난다. 이때 세포에는 여러 형태적, 대사적 변화가 나타난다. 이런 변화에는 염색체의 전반적인 탈메틸화와 이질염색질 중점 형성과 같이 유전자의 발현 양상을 바꾸는 재구성도 포함된다. 이에 더해 나이든 세포는 크기가 크고 세포내 과립들도 많아진다. 나이든 세포는 세포자살(아폽토시스)이나 면역세포에 의해 몸에서 제거된다.
세포노화가 개체의 노화와 연관되어 있긴 하지만 배발생이나 상처치유, 그리고 항상성 유지에도 중요한 역할을 한다. 예를 들면 중추신경계의 발생과정에서 제대로 된 뇌와 척수의 형성을 위해 신경관의 일부가 노화과정을 거친다.
세포의 분열 능력에는 한계가 있다는 사실은 1961년 Leonard Hayflick과 Paul Moorhead가 사람의 섬유아세포를 지속적으로 계대배양(serial culture)을 하면서 처음으로 발견했다. 이들은 세포가 40-60회 분열하고 난뒤 멈춘다는 것을 알았고 이렇게 세포의 분열 횟수가 한정된 것을 “헤이프릭의 한계, Hayflick limit”이라고 부른다.

무엇이 세포노화를 부추기나?
세포노화는 여러 내부, 외부 요인들에 의해 격발된다. 예를 들면 내부적 요인으로 텔로미어의 축소, DNA 손상, 미토콘드리아의 부전, 후생유전학적 변화, 영양소의 결핍, 발암유전자 신호의 활성화 등이 포함된다. 외부적인 요인으로는 전자기파의 조사와 화학의약품 등에 의한 스트레스를 들 수 있다. 실험실에서 세포의 노화를 실험실에서 측정하기 위해서는 몇 가지 방법을 사용할 수 있는데, 세포의 라이소솜에 있는 노화-관련 B-갈락도시데이스 (senescence-associated B-galatosidase, SABG)의 활성, p16과 p21의 발현을 노화의 지표로 사용한다. 하지만 좀더 간단하고 세포를 직접 체취하지 않고도 노화정도를 측정할 수 있는 방법이 필요하다.

노화-관련 분비 형질(SASP)
노화된 세포의 주된 변화로 노화-관련 분비 형질(Senescence-associated secretory phenotype, SASP)을 들 수 있다. SASP는 노화된 세포에서 분비되는 물질로 여기에는 면역 증진사이토카인(proinflammatory cytokines), 주화성물질(chemokine), 단백질분해효소, 생장인자, 활성산소족(ROS), 그리고 세포외기질 단백질 등을 포함한다. 노화된 세포는 이런 대사물 들을 이용하여 주위의 세포들과 소통하고 주위 환경을 바꾼다. 예를 들면 SASP는 면역세포들을 끌어모아 노화된 세포들을 제거하기도 하고, 혈관형성인자들을 통해 조직을 재구성할 수도 있고 근접신호(paracrine signal)를 통해 다른 세포들을 늙게 만들 수도 있다.

노화와 늙음
노화는 다양한 세포군을 고갈시켜 늙는데 중요한 역할을 한다. 이 세포군에는 손상된 조직을 대체해주는 선구세포와 줄기세포도 포함된다. 노화된 세포의 SASP에 의해 염증이 증가하고 이는 여러 가지 노화와 관련된 질환, 즉 심장질환, 당뇨병, 암 등에 가능성을 높인다. SASP의 근접신호는 주위 세포들의 노화를 촉진한다.

노화와 암
암의 특징은 세포의 증식이다. 그래서 예전에 학자들은 노화과정에서 증식하는 세포들이 없어지니까 종양을 억제할 것으로 생각했다. 그러나 점점 여러 증거들이 SASP가 면역억제 환경을 조성하여 암의 발생을 돕는 것으로 나타나고 있다.

항노화 치료
노화방지(senolytic) 약품은 아폽토시스에 내성이 있는 노화세포만을 선택적으로 공격하도록 개발하였다. 이런 약품들은 노회한 세포의 아폽토시스 신호를 증가시키는 방법으로 작용한다. 이런 세포들의 제거는 섬유증(fibrosis, 손상된 부위가 두터워지는 현상)과 같은 질환에 중요하다. 또한 비만, 당뇨 환자의 경우에 지방조직에 노화된 세포들의 비율이 높아 지방세포 조직을 키운다. 폐 섬유증이나 신장질환의 경우는 이런 항노화 약품에 의해 증세가 개선되는 것으로 알려지고 있다.
다른 종류의 항노화 약품으로는 SASP를 억제하는 세노몰픽(senomorphic)약품들을 들 수 있다. SASP를 줄이는 것은 이웃한 세포로 노화가 전파되는 것을 막는데 중요하다. 예를 들면 룩소리티닙(ruxolitinib)의 경우 염증성 사이토카인 합성에 관여하는 JAK 신호경로를 억제하여 염증을 줄인다. 이 약품은 동물실험에서 만성 폐쇄성 폐질환을 처치하는데 효과적인 것으로 나타났다. 이밖에도 면역세포들이 공격하도록 만드는 노화백신도 생각해 볼 수 있다.
그런데 여기서 한가지 강조해야 할 점은 세포노화 현상은 발생이나 치유과정처럼 정상적인 과정에서도 나타나는 현상이다. 자칫 멀쩡한 세포를 공격할 수도 있다는 얘기다. 따라서 부작용 없이 사용할 수 있는 방법을 찾는 것이 필요하다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것이고 일부 부족한 부분은 논문을 참고하여 작성한 것입니다>
The Scientist Feb. 28, 2023, Elina Kadriu, Cellular Senescence: Why Do Cells Stop Dividing? Updated on March 24, 2023
L. Hayflick, P.S. Moorhead, "The serial cultivation of human diploid cell strains," Exp Cell Res, 25(3):585-621, 1961.
W. Huang et al., "Cellular senescence: the good, the bad and the unknown," Nat Rev Nephrol, 18(10):611-27, 2022.