과학자들은 암과의 전쟁을 위해 고래, 코끼리, 등 거대 포유동물들의 유전체를 조사했다.

흰긴수염고래(blue whale)를 생각해보자, 200톤에 이르는 무게를 가진 이 놀라운 창조물은 이 세상에 존재했던 생물들 중에도 가장 큰 몸집을 가졌던 것으로 여겨진다. 또한 수명도 100여년에 이르는 것으로 알려져 있다.

이론적으로는 흰긴수염고래는 암에 많이 걸릴 것이다: 이들은 암세포로의 돌연변이가 생길 수 있는 일천조(quadrillion)개의 세포를 갖으며, 긴 수명은 이런 변화가 생기기에 충분한 시간을 제공한다. 사실 인간의 대장암 발병율을 이 고래 크기의 생물에 대입해보면 모든 흰긴수염고래는 80세에 암을 갖고 있어야 한다. 반대로 이 비율을 생쥐의 크기로 환산해보면 생쥐는 90세까지 산다 해도 대장암에 걸리지 말아야 한다. 하지만 아다시피 이는 사실과 다르다. 짧은 수명에도 불구하고 생쥐는 1 – 4 %의 대장암 발병율을 보이며 이는 사람들의 4%와 비슷한 수치이다(2,3). 한편 흰긴수염고래의 정확한 발병율은 알려지지 않았지만 적어도 100%는 아니다.

이 당혹스러운 결과는 1977년 역학자(epidemiologist)인 Richard Peto에 의해 주장되면서 피토의 역설(Peto’s paradox)이라고 불리게 된다(4). 피토의 역설은 종간 비교를 통해 알려졌다. 즉, 몸의 크기와 암의 발생사이에는 연관관계가 없다는 것이다. 당시에는 모델 생물이 아닌 경우 암 발병률에 대한 정보가 거의 없었다. 하지만 암연구자들이 동물원, 수족관, 수의사들로부터 수집한 데이터가 증가하면서, 피토의 가정이 대체적으로 맞는다는 것을 알 수 있었다.

예를 들면 2022년 연구에 따르면 200종에 이르는 100,000 마리의 동물을 조사한 결과암에 의한 사망은 그들의 몸 크기나 수명과 큰 관련성이 없었다. 도리어 그들이 조사한 큰 동물들, 기린, 들소, 얼룩말 등은 확연히 낮은 암 발병율을 보였다(5).

“만약 그들이 어떻게 암으로부터 스스로를 보호하고 있는지 알 수 있다면, 우리 인간도 이 정보를 이용해 암을 예방하거나 치료할 수 있는 방법을 개발할 수 있을 것이라고 봅니다.” French National Center for Scientific Research의 야생동물 암 연구자이며 이 논문의 공동저자인 Orsolya Vincze의 말이다. “현재 사용중인 암 치료법은 항암치료제와 같이 암세포뿐 아니라 정상세포에게도 해를 끼칩니다. 하지만 자연계의 이 동물들이 보유한 암예방 또는 억제 과정은 우리가 건강한 세포나 조직에 해를 주지 않고도 암을 치료할 수 있는 방법을 알려줄 수도 있을 것이라고 생각합니다.”

암 발생이 미치는 요소들을 좀더 자세히 알아보기 위해, 국제 연구자 그룹은 포유류, 파충류, 양서류 그리고 조류를 포함하는 크고 작은 척추 동물 292종에 대한 암 발생과정을 분석하였다. 여기에는 몸의 크기, 임신기간, 성장 속도, 대사속도 등을 포함하였다(6).  이들은 포유류의 경우 임신 기간이 길면 암 발병율이 떨어지는 것을 볼 수 있었고 임신 기간의 영향을 조절하기 위해 통계적인 모델을 사용할 경우 몸의 크기가 커지면 살짝 발암율이 증가하는 것을 볼 수 있었다. 그렇다고 피토의 역설에서 핵심적인 부분이 달라진건 아니라고 University of Arizona의 비교 암학자이며 공동연구자 이기도 한 Zachary Compton이 말했다. “단순히 몸이 큰 동물이 작은 동물들에 비해 암에 걸릴 확률이 더 낮다는게 역설이 아니라, 만약 암에 걸릴 확률이 세포 수에 비례해서 증가한다면 이 동물들은 암으로 덮여 있어야 한다는 겁니다. 즉, 이들은 단순히 체세포 수를 곱했을 때보다 훨씬 적은 확률로 암에 건린다는 거죠. 이들 동물들은 분명히 암을 억제하는 기전이 발달되어 있고 따라서 재미있는 연구입니다.”

많은 연구자들이 동의하다: 전 세계의 많은 연구자들이 유전체학, 전사체학, 그리고 단백질체학적 데이터들을 모아 이 오래 살면서도 암-없는 삶의 비밀을 알아볼 것이다.

P53과 코끼리

University of Utah의 비교 암학자인 Lisa Abegglen은 암발생과 관련된 연구에 흥미를 갖고 있었다. 면역학분야에서 2011년 PhD를 마친 후 Huntsman Cancer Institute에 신약개발분야에서 일했다. 그녀는 거기서 Li-Fraumeni syndrome (LFS)을 연구하는 소아암연구자인Joshua Schiffman과 일하게 된다.  LFS는 TP53유전자를 정상인 2개와 달리 하나만 가진 드문 유전병이다.

TP53은 유명한 종양억제 단백질인 p53의 유전자다: DNA 손상에 반응하여 분열을 멈추어 회복할 수 있는 시간을 벌어주는 단백질이다. 하지만 손상이 회복될 수 없을 정도로 클 경우에는 p53가 아폽토시스(세포자살, apoptosis)를 유발하여 세포를 죽인다.TP53 유전자가 모자란 LFS질환 환자는 소아 암에 걸릴 가능성이 높고, 60세까지 암에 걸릴 확율이 90%에 이른다(7).

모든 일은 Schiffman이 우연히 현재 Arizona State University의 암생물학자인 Carlo Maley가 피토의 역설에 대해 발표하는 것을 들으면서 바뀌었다. Mayley와 그녀의 연구팀은 San Diego Zoo의 모든 데이터를 분석하기 시작했다. 즉, 큰 동물일수록 암 발생율이 그들의 크기와 나이로 봤을 때 예상되는 치보다 낮다는 것을 확인하기 위해서다.

“그들은 Aleah Caulin이라는 대학원생이 있었어요, 그는 왜 그런지 유전체에서 찾고자 했죠.” Abegglen의 말이다. “그들은 동물원에서 코끼리가 크기도 크고 나이도 많지만 암에 걸리지 않는다는 것을 알고 조사를 한 결과, 코끼리에겐 잉여의 TP53 유전자가 있다는 사실을 발견했죠.” Schiffman은 이 연구와 자신이 연구하는 LFS와의 관계를 알아차리고 곧 흥미를 갖기 시작했죠. TP53이 많이 있는 세포와 너무 적은 이 유전자를 가진 세포간에 분자적 기구들을 비교한다면 새로운 치료 표적을 찾을 수 있을 것입니다.

발표가 있은 후 이들은 협력 연구를 통해 2015년도에 아프리카 코끼리에겐 20개의 TP53유전자가 있고DNA 손상에 더 민감하게 반응한다는 것을 발표하게 된다(8). 코끼리 세포를 방사선에 노출시키면 사람세포에 비해 아폽토시스로 가기가 쉽다.  LFS환자의 세포 보다는 더더욱 아폽토시스가 될 확률이 높다.

하지만 이 잉여의 TP53 유전자들이 정확히 뭘 하는 걸까? “이건 복잡한 문제입니다. 첫 논문이 나온 뒤 집중적으로 생각해 오고 있는 문제이기도 합니다.” Abegglen의 말이다. 전통적인 형태는 사람의 것과 비슷한 역할을 하는 것 같다고 그녀는 말했다.

“하지만 잉여의 -파생 유전자-들은 분명 다릅니다.” 이어서 “그들은 모두 완성되기 전에 종결코돈(stop codon)을 갖고 있어요. 따라서 그들이 발현되었을 때는 완전한 p53가 만들어지지 못한다. 또한 그 종결코돈은 DNA결합 부위에 위치하기 때문에 이들이 DNA에 결합하지는 못할 것이라고 예상하죠.”

그렇다고 이들이 기능이 없다는 것은 아니다. P53는 다양한 경로로 아폽토시스를 유도한다. 그 중하나가 p53가 DNA에 붙어 아폽토시스를 일으키는 유전자, 예컨데 p53 upregulated modulator of apoptosis(PUMA)를 발현시키는 경우이다(9). 또 다른 경우로 p53은 전사인자의 역할을 하지 않는다. 대신 미토콘드리아의 특정 단백질에 결합하여 아폽토시스를 유발한다. 잉여의 p53 중에 하나(TP53-retrogene 9)가 이런 방법으로 작동하는 것이 알려졌다(10).

Schiffman이 세운 회사, Peel Therapeutics의 과학자들 중에 Abegglen은 코끼리의 p53을사람에게 적용하는 방법을 연구하고 있다. 지난 2024년 American Association for Cancer Research meeting에서 발표된 내용을 보면 이 코끼리 p53 또는 p53-R9의 mRNA를 지질 나노입자에 넣어 암세포에 전달할 수 있었고 암세포의 아폽토시스를 유도할 수 있었다(11). 하지만 여기에도 적어도 한가지 넘어야할 장애가 있다. 즉, 정상세포라 해도 p53이 과다하면 아폽토시스가 일어날 수 있다는 것이다. Abegglen의 말이다. “암세포만 정확히 표적으로 삼을 수 있다면 아주 획기적인 치료법이 될 것입니다. 그리고 많은 이들이 이를 연구하고 있죠.”

동물들이 암을 피하는 방법을 찾는 연구자들에겐, p53이 훌륭한 출발점이 될 것이다. 하지만 이것이 코끼리가 가진 유일한 유전체의 비밀은 아닌 것 같다. University at Buffalo의 진화 생물학자인 Vincent Lynch는 코끼리의 유전체 안에 이들의 놀라운 능력에 기여하는 또 다른 인자들이 있는지 다각도로 살펴보는 연구를 추진하였다.

“하나의 기능, 하나의 돌연변이 만으로 오래 살면서 암에 걸리지 않도록 하지는 못할 것입니다.”

Lynch는 코끼리에서 여러 개의 TP53 유전자 외에 leukemia inhibitory factor(LIF)유전자 수가 늘어난 것을 발견하였다(12, 13). 이 유전자는 상황에 따라 암을 억제 또는 증진한다(12, 13). Lynch는 그의 연구팀과 함께 LIF 유전자들의 기능을 알아보았고 그 중 LIF6가 DNA 손상 시 아폽토시스를 유도하는데 중요한 역할을 한다는 것을 알아냈다. 이는 아마도 종양억제의 효과와 관련된 것으로 여겨진다.

다른 기전들을 알아보기 위해, Lynch와 연구진들은 코끼리의 DNA에서 진화가 빨리 일어난 유전자들을 골라 보았다. 최근의 예비논문에 따르면 이들은 수백개의 유전자들을 발견하였고 이들은 주로 세포주기, 세포사멸, 생장신호, 면역 기능과 관계된 것 들이다. 이런 기능들은 기본족으로 암의 발생과 내성에 연관될 수 있다(14).

코끼리 유연종들의 항암 유전학

좋은 DNA 회복능력이 고래가 암을 피할 수 있게 했을 수 있다.

코끼리와 함께 땅돼지(aardvarks), 바위너구리(hyraxes), 텐렉(tenrec) 그리고 해우(sea cow)가 속한 포유동물의 superorder인 아프로테리안(Afrotherian)속에 속하는 동물들을 비교해보았다. “정말 재미있는 사실은 코끼리, 매나티(manatee) 등의 공동조상은 많은 종양억제 유전자들이 중복되어 있다는 점이다.” 오늘날 바위너구리의 경우는 3 kg으로 작다고 할 수 있고, 매나티의 경우는 480 kg로 분명 크지만 거대하다고 할 정도는 아니다. 하지만 둘다 훨씬 큰 조상에서 나왔다; Titanohyrax는 약 1,000 Kg, Stellar’s sea cow는 8,000 Kg에 육박했을 것으로 추측된다(15).

아프로테리안의 유전체는 아직 조사중이지만 많은 수의 항암과 관련된 유전자들이 중복되거나 결손된 것을 볼 수 있다. 예를 들면, 코끼리와 맨나티 모두 종양억제 유전자가 중복된 것을 볼 수 있다. 여기에는 serine/threonine kinase 11(STK11) 그리고 bromodomain containing 7(BRD7) 등이 포함되며 이들은 잘 보존되어 있어 기능을 가진 단백질을 만들어 낼 수 있을 것이라 생각된다.(15). 최근의 예비논문에 따르면, Lynch, 와 그의 팀은 코끼리, 하이렉스, 맨나티에서 유령유전자가 되거나 없어진 유전자들도 발견했다(16). 이 유전자들 중 일부는 면역학적 세포 죽음 현상인 necroptosis와 pyroptosis에 관련된 유전자들이다. Necroptosis는 전이를 촉진시키기 때문에 이런 유전자들의 유실은 암으로부터 보호해 줄 수도 있다. 하지만 이런 면역세포들의 죽음이 암에 대해 억제 또는 증진효과를 갖기 때문에 더 연구되어야 할 부분이다(17).

북극고래(Bowhead whale)은 cyclin-dependent kinase inhibitor 2C를 중복해서 가지고 있고, 이렇게 잉여의 세포분열 제어 시스템을 갖는 경우 암 세포의 생성을 억제할 수 있다. 또한 DNA 회복 기전에 관여하는 유전자들, 예를 들면 proliferation cell nuclear antigen(PCNA) 유전자가 중복되어 있고 다른 DNA 회복관련 유전자들이 많이 발현되고 있다는 사실이 밝혀지기도 했다(20, 21),

사실 유전체 정보 만으로는 우리에게 줄 수 있는 정보에 한계가 있다. 실험적, 윤리적 한계는 논외로 치고, 이 정보를 이용하여 다른 동물들의 유전자를 변형시켜 그 결과를 보는 것이 필요하다.

이와 관련하여 bowhead whale은 다른 포유동물에 비해 cold-inducible RNA-binding protein(CIRBP)의 발현이 높으며, 이 고래의 CIRBP를 사람세포에서 발현시키면 사람세포의 DNA 회복능력이 향상되는 것을 볼 수 있었다. 이는 사람의 CIRBP를 과다 발현시켰을 때는 나타나지 않는 현상이다.

“내가 실험해보고 싶은 생물은 아프리카의 터콰이스 킬리피쉬(turquoise killifish)에 유전자를 바꾸는 것입니다. 이 물고기는 야생에서 불과 2개월 밖에 살지 못하는 가장 짧게 사는 척추동물이죠.” “일부 품종은 암에 많이 걸리는데, 만약 코끼리의 유전자나 고래나 아르마딜로의 유전자를 넣어 더 오래 건강하게 살게 할 수 있는지 알아보는 거죠.”라고 Lynch는 말했다.

<위 글은 아래의 기사를 편역한 것입니다.>

Thomasy H, 2025, Peto’s Paradox: How Gigantic Species Evolved to Beat Cancer. The Scientist Mar 12, 2025.

<References>

(1) Bowman J, Lynch VJ. Rapid evolution of genes with anti-cancer functions during the origins of large bodies and cancer resistance in elephants.bioRxiv. 2024.02.27.582135.

(2) Vazquez JM, Lynch VJ. Pervasive duplication of tumor suppressors in Afrotherians during the evolution of large bodies and reduced cancer risk.elife. 2021;10:e65041.

(3) Birkemeier M, et al. Pervasive loss of regulated necrotic cell death genes in elephants, hyraxes, and sea cows (Paenungualta). bioRxiv. 2024.04.04.588129.

(4) Qin X, et al. The role of necroptosis in cancer: A double-edged sword?Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1871(2):259-266.

(5) Caulin AF, Maley CC. Peto’s Paradox: Evolution’s prescription for cancer prevention.Trends Ecol Evol. 2011;26(4):175-182.

(6) Karim BO, Huso DL. Mouse models for colorectal cancer.Am J Cancer Res. 2013;3(3):240-250.

(7) American Cancer Society. Key Statistics for Colorectal Cancer. https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html

(8) Nunney L. The real war on cancer: The evolutionary dynamics of cancer suppression.Evol Appl. 2013;6(1):11-19.

(9) Vincze O, et al. Cancer risk across mammals.Nature. 2022;601(7892):263-267.

(10) Compton ZT, et al. Cancer prevalence across vertebrates. Cancer Discov. 2025;15(1):227-244.

(11) Cleveland Clinic. Li-Fraumeni Syndrome. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22073-li-fraumeni-syndrome

(12) Abegglen LM, et al. Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans.JAMA. 2015;314(17):1850-1860.

(13) Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. Mol Cell. 2001;7(3):683-694.

(14) Preston AJ, et al. Elephant TP53-RETROGENE 9 induces transcription-independent apoptosis at the mitochondria.Cell Death Discov. 2023;9(1):1-11.

(15) Sanborn M, et al. Lipid nanoparticles as an efficient transfection method for the delivery of elephant TP53 and retrogene9 into osteosarcoma cells.Cancer Res. 2024;84(6_Supplement):3166.

(16) Vazquez JM, et al. A Zombie LIF Gene in Elephants Is Upregulated by TP53 to Induce Apoptosis in Response to DNA Damage.Cell Rep. 2018;24(7):1765-1776.

(17) Wang J, et al. Leukemia inhibitory factor, a double-edged sword with therapeutic implications in human diseases.Mol Ther. 2023;31(2):331-343.

(18) Bowman J, Lynch VJ. Rapid evolution of genes with anti-cancer functions during the origins of large bodies and cancer resistance in elephants.bioRxiv. 2024.02.27.582135.

(19) Vazquez JM, Lynch VJ. Pervasive duplication of tumor suppressors in Afrotherians during the evolution of large bodies and reduced cancer risk.elife. 2021;10:e65041.

(20) Birkemeier M, et al. Pervasive loss of regulated necrotic cell death genes in elephants, hyraxes, and sea cows (Paenungualta). bioRxiv. 2024.04.04.588129.

(21) Qin X, et al. The role of necroptosis in cancer: A double-edged sword?Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1871(2):259-266.

(22) Tollis M, et al. Return to the sea, get huge, beat cancer: An analysis of cetacean genomes including an assembly for the humpback whale (Megaptera novaeangliae).Mol Biol Evol. 2019;36(8):1746-1763.

(23) Vazquez JM, et al. A CDKN2C retroduplication in bowhead whales is associated with the evolution of extremely long lifespans and alerted cell cycle dynamics.bioRxiv.2022.09.07.506958.

(24) Keane M, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome.Cell Rep. 2015;10(1):112-122.

(25) Toren D, et al. Gray whale transcriptome reveals longevity adaptations associated with DNA repair and ubiquitination.Aging Cell. 2020;19(7):e13158.

(26) Browning CL, et al. Prolonged particulate chromate exposure does not inhibit homologous recombination repair in North Atlantic right whale (Eubalaena glacialis) lung cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;331:18-23.

(27) Firsanov D, et al. DNA repair and anti-cancer mechanisms in the long-lived bowhead whale.bioRxiv. 2024.11.05.539748.

(28) Herrera-Álvarez S, et al. How to make a rodent giant: Genomic basis and tradeoffs of gigantism in the capybara, the world’s largest rodent.Mol Biol Evol. 2021;38(5):1715-1730.