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왜 암은 재발할까?-막을 수는 없을까?
암은 아시다시피 우리 나라 제일의 사망원인입니다. 살다 보면 가까운 사람들이 암으로 고생하고 운명을 달리하는 경우를 접하게 되는데 그때마다 세포생물학을 전공하는 본인이 해결해야할 일을 아직 해결하지 못해 이런 일이 발생한게 아닌가 하는 자괴감에 빠지곤 하죠. 특히 암을 전공하는 연구자라면 더 무력감을 느끼리라 짐작됩니다.
암이 무서운 점은 언제 누구에게 어떤 이유로 발생할지 예상하기 어렵다는 점일 것입니다. 그리고 치료 방법이 개선되긴 했지만 아직도 완치가 어렵고 재발을 막기가 어렵다는 점입니다. 특히 재발했을 경우 처음 성공했던 치료법들이 무력한 경우가 많고 환자들도 오래도록 계속되는 항암치료에 지쳐 치료에 성공했다 해도 이미 정상적인 생활로 돌아오기가 어려울 정도로 몸과 마음이 피폐해진 경우가 대부분입니다. 특정 암에 잘 듣는 특효약들이 개발되고 있고 면역치료도 더욱 발전하면서 암에 의한 위협이 많이 줄어든 것이 사실입니다. 하지만 이런 의학적 발전에도 불구하고 다시 재발하는 경우가 1/3이 넘는다고 하니 답답한 심정입니다. 이 문제를 해결하기 위해 전 세계의 석학들이 엄청난 돈을 쓰면서 밤낮으로 연구를 하고 있지만 아직도 해결될 기미는 보이지 않습니다. 어쩌면 인간이라는 생물이 지닌 한계가 아닌가 하는 생각이 들기도 합니다. 하지만 암에 걸리지 않는 동물들도 있고 사람에 따라서도 평생 암 한 번 걸리지 않고 살아가는 사람들도 있어요. 그러니 암에 대한 연구를 포기할 수는 없을 것 같습니다.
아래 소개한 글은 암 재발의 원인이라고 생각되는 암줄기세포 또는 휴면기 세포에 대한 연구성과를 소개한 것으로 한편으로는 복합처방에 의한 종양세포의 사냥이 어디까지 와 있는지 소개한 글입니다. 암세포가 자신의 생존 신호를 항상 활성화하고 있다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 이 생존 신호를 막고 암세포의 약점을 공략해서 숨어 있는 휴면세포까지 다 제거하려는 작전입니다. 성공할지는 더 두고 봐야 할 것 같습니다.
휴면기(dormant) 세포가 암의 재발을 설명할 수 있을 것이다. 과학자들은 이를 제거하는데 초점을 맞추었다.
완치된 유방암 환자의 약 1/3 정도는 10년 내에 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다. 다른 암의 경우는 더 높은 비율이라고 한다. 그러니 암이 완치되었다 해도 불안한 마음으로 살아야 하는 게 사실이다. 연구자들은 이런 재발의 원인으로 휴면기 암세포를 지목하였고(1), 이 세포를 추적하는 project, 이름하여 SURMOUNT가 시작되었다. 이들은 처음 암이 발생한 부위를 떠나서 다른 부위에 정착하며 전형적인 전이 암세포와는 달리 처음에는 분열을 잘 하지 않고 휴면기 상태를 유지한다. 그렇게 면역으로부터 피해 지내다가 어느 순간에 다시 분열을 시작해 종양을 형성하는 것이다.
이 휴면기(dormant) 세포 또는 산재성(disseminated) 세포는 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암 등의 다른 암 들과도 연관되어 있다. 대략 완치되었다는 암 환자의 30% 정도가 이 세포를 갖는 것으로 추정된다. 처음에는 이 휴면 세포들의 존재를 확인하는 것에서 이제는 그들을 제거하는 방법을 찾는 것으로 계획을 잡고 CLEVER 프로젝트가 진행되고 있다(3).
암을 치료한 후에도 잠재적 전이 세포들이 존재한다면 많은 사람들이 암치료 자체를 믿지 못할 것이다. 따라서 오랫동안 암을 연구하는 사람들 간에는 이런 휴면세포의 존재 자체를 인정하지 못하고 있었다. 하지만 하나 둘씩 증거들이 쌓이고 이제는 몇 가지 지표를 이용하여 휴면세포 여부를 확인하는 단계에 이르렀다(5). 이런 마커들은 세포가 증식하고 있는지 여부뿐 아니라 어디에서 유래됬는지 즉, 어느 종류의 암에서 나왔는지를 알려줄 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 아직 완전한 것은 아니라는 점을 미리 알려두어야 할 것이다. Ghajar (Cyrus Ghajar, a cancer biologist at the Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, Washington)와 동료들은 휴면세포가 비교적 초기에 암조직에서 분리되어 나온다는 것을 발견했다. 어떤 때는 암으로 진단이 내리기도 전에 일어난다(6). 왜 이런 현상이 일어나는지는 모르지만 이 세포들은 순환계를 떠돌다가 신체의 특정 지역, 예컨데 골수나 림프절에 모인다. 이런 곳에서도 휴면세포의 수는 상대적으로 매우 적다. 이들은 잘 분열하지도 않아 항암치료에 영향을 받지도 않는다. 하지만 이들은 조건이 맞으면 다시 자라기 시작하고 원래 종양의 복잡성을 그대로 나타낸다. 그래서 일부 과학자들은 이 휴면세포를 줄기세포라고 생각하는 경향이 있다. 사실 휴면세포가 특정 유전자를 과발현하는 등 줄기세포의 특징을 가진 것이 사실이다. 이제는 휴면 세포를 동정하고 분리해서 키울 수 있는 기술이 발달하여 이 문제에 대한 해답을 줄 수 있을 것이다.
Ghajar는 이 세포들에 대한 논란을 종식시키고자 한다. 즉, 유방암 세포가 골수로 이동하면 그 지역에 상관없이 원래의 형질을 어느정도 유지하고 있을 것으로 생각하다. 하지만 사실은 그렇지 않은 경우가 많다. 따라서 이런 문제를 해결하기 위해 암세포가 갖는 특이한 돌연변이를 추적하는 방법을 고안한 것이다. 이렇게 유전자를 비교하면 그들의 형질이 아니라 특이한 유전자 돌연변이를 이용하여 확인할 수 있을 것이다.
휴면-활동의 전환 신호
연구자들은 단순히 휴면세포의 유래를 알아보는 것을 넘어 이들이 왜 휴면상태로 갔는지 또 어떤 신호로 깨어나는지 이해하고 싶어한다. Judith Agudo (an immunologist at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts)에 따르면 보호기능의 하나일 가능성이 있다. “암 조직내에서는 어느정도 면역공격으로부터 보호가 되는데 이들이 그 곳을 나가는 순간 면역세포에 노출되는 거죠.” 그녀는 말을 이었다. 이들이 혈관을 타고 다른 위치로 이동하는 동안 많은 스트레스를 받으며 실제로 많은 세포들이 이 과정에서 죽게 된다. 휴면상태는 이런 열악한 환경에서 잘 견디도록 해줄 것이라고 한다.
연구자들에 따르면 휴면기에도 세포들은 미소환경의 정보를 받아 휴면기를 유지하기 위한 적응을 한다. 예를 들면 대사조절이나 생장 등 세포생존에 관련된 mTOR 경로의 유전자 발현 양상을 유지한다. 또한 autophagy를 통해 내부 자원을 재활용하여 외부의 도움 없이 생존하도록 재설정하기도 한다. 외부환경과도 복잡한 관계를 갖는 것으로 여겨지는데. 예를 들면 Julio Aguirre-Ghiso (founding director of the Cancer Dormancy Institute at the Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center in New York City)에 따르면 면역반응에 의해 휴면기가 시작되기도하고 유지, 중지되기도 한다고 한다. 그의 연구진에 따르면 폐의 대식세포에서 나오는 물질이 유방암세포의 휴면상태를 강화시킨다고 한다(10). 다른 연구자들은 휴면기에 T 세포나 자연살해세포의 감시를 피할 수 있다는 것을 입증하기도 했다(12).
종합해보면 휴면기 세포는 면역 지도가 이들이 깨어나도 괜찮은 상태로 변화되기 전까지는 휴면상태를 유지하는 것으로 보인다. 이런 면역계의 변화는 세포 손상(13)이나 질병에 의해 일어날 수 있다. 지난 수년 동안의 연구 결과, COVID-19 또는 인플레인자 감염(14)에 의해 다시 깨어날 수 있고, 노화, 섬유증(fibrosis), 만성 스트레스 또는 생활습관에 의해서도 다시 깨어날 수 있다는 것이 알려졌다.
다양한 접근
2018년 FDA에 의해 항암치료의 범위가 암세포를 죽이는 것에서 재발을 방지하는 것으로 범위가 확대되면서 휴면세포에 대한 연구가 활성화되었다. Ghajar의 경우는 휴면세포가 숨어있을 수 있는 이유가 단순히 충분한 T 세포와의 접촉이 이루어지지 않기 때문이라고 가정하고 충분한 CART 세포를 주입하여 이들을 공격할 수 있지 않을까 시도한 바가 있다(16). 다른 이들은 이 휴면세포가 살아가기 위해 사용하는 신호나 대사과정을 목표로 삼아 연구하고 있다. 즉, 세포분열 속도에 의존하지 않는 방법으로 작용하는 약물은 휴면세포에도 작용할 것이라고 믿는 것이다. Aguirre-Ghiso 는 열악한 환경에서 암세포가 살도록 만드는 신호를 표적으로 삼았다. 그가 공동창업한 HiberCell in New York City는 PERK(Protein Kinase R-like ER kinase)에 주목하였다. 이 효소는 세포가 스트레스를 받은 후 다시 안정된 상태로 회복하게 만드는 반응을 주도한다. PERK의 억제제는 이 반응을 억제하여 세포를 죽게 만드는 것이다. 이 치료제는 현재 FDA 제 1 임상단계를 거치고 있다.
한편 이런 연구의 가장 큰 성과는 autophagy를 억제하여 휴면세포의 재활용 능력을 차단하는 방법에서 나오고 있다. “이 세포들은 살아가는데 아주 적은 외부물질을 쓰기 때문에 이들의 재활용 회로를 억제하면 쉽게 죽음으로 몰아넣을 수 있을 것입니다.” Robin Anderson(a breast cancer researcher at the Olivia Newton-John Cancer Research Institute in Heidelberg, Australia)의 말이다. Dutton이 참여하고 있는 CLEVER project 제 2 임상실험에서는 autophagy inhibitor인 hydroxychloroquine(HCQ)과 mTOR 신호 억제제를 이용한 방법을 실험하고 있다.
CLEVER를 통해 50명의 유방암환자에게 HCQ와 mTOR-억제제인 everolimus를 같이 또는 각각 처방하는 방식으로 실험하였고 그 결과 각각의 처방도 효과는 있었으나 복합처방을 한 경우 전체 휴면세포의 87%를 제거할 수 있었다. 연구자들은 앞으로 몇 년이 걸릴지 모르지만 휴면 암세포를 죽이는 최상의 치료법을 찾고자 한다. 어느 한 가지만으로는 해결될 것 같지는 않고 아마도 환자에 따라 다양한 배합의 치료제가 제시될 것으로 기대된다.
<이글은 아래의 기사를 편역 한 것입니다.>
원 기사는 너무 양이 많아 축약하였고 이 과정에서 원문과 다른 부분이 있을 수 있음을 양해바랍니다.
Amanda Heidt, 2026, Why cancer can come back years later — and how to stop it. Nature Feature vol 649, 6 Jan 2026.
<원문에 인용된references>
1. Phan, T. G. & Croucher, P. I. Nature Rev. Cancer 20, 398–411 (2020).
2. Aguirre-Ghiso, J. A. Nature Rev. Cancer 7, 834–846 (2007).
3. DeMichele, A. et al. Nature Med. 31, 3464–3474 (2025).
4. Willis, R. A. The Spread of Tumours in the Human Body (J. & A. Churchill, 1934).
5. Boydell, E., Borgeaud, M. & Tsantoulis, P. Onco 5, 3 (2025).
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