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생쥐 어미의 철분 부족은 새끼의 성을 바꿀 수 있다.
세상에는 오직 남성과 여성 만이 존재하는 것은 아닌 것 같습니다. 언제나 자신이 원하는 성을 갖게 되는 것도 아니구요. 태생적으로 결정되는 성은 염색체의 구성에 의해 결정됩니다. 하지만 Y 염색체가 있다고 해서 항상 남성이 되는 것도 아니라는 사실이 이미 생물학에서는 확인되고 있습니다. Y 염색체에 있는SRY(sex-determining Region on Y chromosome)유전자가 발현되어야 남성으로서 성장하게 되는 거지요. 만약 이 SRY 유전자에 돌연변이가 있거나 X 염색체로 전이될 경우 염색체 구성이 XY임에도 여성이 되거나, XX임에도 남성이 되는 경우를 볼 수 있습니다. SRY 자체도 일종의 전사 인자로 남성관련 유전자들의 발현을 돕고 여성으로의 성 발달을 억제하여 초기 성결정에 중요한 역할을 하는 것입니다. 이때 생식기가 난소가 될지 정소가 될지 결정이 되고 이 후 생식기에서 나오는 성호르몬에 의해 2차 성징이 발달하게 됩니다. 즉, 남성의 정소에서 분비되는 테스토스테론이 남성의 성징이 발달하도록 유도하는 것이죠. 그래서 테스토스테론 수용체가 고장 나거나 적절한 시기에 발현되지 못하면 생식기는 남성 것이지만 나머지 특징은 여성에 가까운 성징이 나타나게 됩니다. 반대로XX이지만 SRY유전자를 갖고 있거나 스트레스를 받은 어미의 몸에서 만들어진 스테로이드 호르몬의 농도가 너무 높으면 난소를 갖고는 있지만 남성의 성징을 갖게 됩니다.
이렇게 다양한 원인으로 남성과 여성사이 어딘가 존재하는 다양한 스펙트럼의 성 정체성이 존재하게 됩니다. 아래의 글은 생쥐에서 바로 이 Sry유전자의 발현을 조절하는데 후성유전학적 변형이 중요한 역할을 하고, 이때 히스톤을 변형시키는 효소(KDM3A)에겐 철성분이 꼭 필요하기 때문에 임신 초기에 어미의 철분 부족은 새끼들의 성결정에 변화를 일으킬 수 있다는 내용입니다. 실제로 사람에게서 이런 현상이 일어나는지는 확인을 못했지만 충분히 개연성이 있다고 생각됩니다. 일반적으로 평상시 먹는 음식으로도 이런 일은 잘 일어나지 않고, 임산부용 영양 보충제에는 꼭 철분이 강화되어 있기에 철분 때문에 생기는 성정체성의 문제는 많지 않을 것이라고 생각됩니다.
과학자들은 임신중인 생쥐의 철분 부족이 자라고 있는 배아의 성을 바꿀 수 있다는 사실을 발견하였고, 성 결정에 관한 오래된 믿음에 의문을 제기했다.
포유동물의 수정란은 성이 결정되야 하는데, 난자에 들어간 정자의 유전자 구성에 따라 남성 또는 여성의 성기를 가진 개체로 발생하게 된다. 세포의 환경은 성 결정에 있어 거의 영향을 주지 않는다-라고 지금까지 과학자들은 그렇게 믿어 왔다. 이번에 Nature에 발표된 연구결과에 따르면 Osaka University의 Makoto Tachibana는 엄마 생쥐에 철분이 모자랄 경우 유전적으로 수컷인 생쥐 배아의 정소가 발달하는데 문제가 생기며 심할 경유 암수가 바뀐다는 사실을 발견해 냈다(1). 이 연구결과는 다른 대사물에 의한 영향을 알아보게 된 계기가 되고 있다.
포유동물의 성 결정은 X와 Y염색체에 따른다. Y 염색체에 있는 Sry 유전자의 활성화가 정소형성과 관련된 일련의 변화를 유도한다. 이 유전자가 없다면 난소가 형성된다. 발생 초기에는 Sry 유전자는 메틸화되어 억제된 상태이다. 그러다 특정한 시기에 효소들에 의해 이 것이 제거되고 유전자가 활성화된다. 예전에 Tachibana와 그의 연구진은 Sry 유전자의 히스톤단백질의 메틸기를 제거하는 효소로 KDM3A(lysine demthylase 3A)를 밝힌 바 있다. 이 효소의 활성에 철성분이 필수적이기 때문에 Tachibana는 철분의 대사와 성 결정 간에 어떤 관계가 있는지 알아보고자 하였다.
이 연구진은 처음엔 XY 개체의 생식세포에서 성 결정기에 철-결합단백질(transferrin recepter, 트렌스페린 수용체: 철분의 세포내 이동에 필요한 단백질이다.)이 결핍되도록 만들었다. 이 배아의 유전자에는 Sry 유전자는 물론 전체적으로 메틸기가 많이 나타났다. 이런 현상은 Sry 유전자의 억제로 나타났고 그 결과 Sry 단백질 양이 약 반으로 줄어 들었다. 배아의 생식기를 좀더 자세히 관찰한 결과 철분 축적이 줄어든 39 XY 개체 중에서 일곱마리가 정소가 있어야 할 자리에 난소가 발단한 것을 발견할 수 있었다.
이어서 Tachibana와 연구진들은 철분 제거제(iron chelator)를 먹여 성 결정이 일어나는 시기에 철분을 결핍하게 만들었다. 그 결과 72 마리의 XY개체 중에서 세 마리만이 수컷에서 암컷으로의 변화가 일어났다. 어미의 철분 결핍은 Sry 유전자의 발현을 60%로 떨어뜨렸고 그 결과 난소와 정소가 모두 존재하는 난정소(ovotestes)가 형성되었다. 연구진은 철분부족 상태의 XY배아에서 SRY를 과다 발현시킬 경우 난소세포가 줄어드는 것을 보여주었다. 하지만 음식을 통해 철분부족을 유도할 경우 오직 Kdm3a 유전자가 하나만 있는 배아에서 XY 배아의 성전환이 일어난 것을 알 수 있었다. 이 돌연변이는 음식에 철분이 부족해야만 성전환이 일어났다.
이런 일련의 발견은 발생과정에서 환경의 영향을 다시 알아보는 계기가 될 것이며 사람의 경우 이런 철분부족과 태아의 성전환이 어떻게 연결되어 있는지 알아보는 계기도 될 것이다.
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Sahana Sitaraman, 2025, Maternal iron deficiency can trigger sex reversal in mouse embryo. The Scientist Jun 4, 2025
<References>
1. Okashita N, et al. Maternal iron deficiency causes male-to female sex reversal in mouse embryos. Nature. 2025.
2. Livernois AM, et al. The origin and evolution of vertebrate sex chromosomes and dosage compensation. Heredity. 2012;108(1):50-58.
3. Kuroki S, et al. Epigenetic regulation of mouse sex determination by the histone demethylase Jmjd1a. Science. 2013;341(6150):1106-1109.
4. Galy B, et al. Mechanisms controlling cellular and systemic iron homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(2):133-155.