108
Small RNA가 노화에 미치는 큰 영향
생물의 노화에 대해 수 많은 날고 기는 연구자들이 연구를 하고 있지만, 아직까지도 어느 한 두 가지 기작으로는 설명할 수 없는 현상인 것 같습니다. 이미 여러 topic에서 소개했듯이 노화의 원인을 세포수준에서 보자면 후성유전학적 변화, 유전체의 불안전성, 그리고 유전자들의 발현 이상이 생기고 또한 세포내 불활성 단백질들이 누적되어 결과적으로 세포분열이 중지되거나 느리게 되는 것이라고 할 수 있습니다. 전신 수준에서 보면 세포들이 죽거나 분열을 멈추면서 새로운 세포들이 보충되지 못하고 결국 신체의 기능이 퇴화하면서 자연히 늙어가는 것이죠. 여기에 더해 여러 가지 이유로 신체 곳곳에 만성염증이 진행되면서 조직세포들이 손상되고 성인병이 진행되면서 세포나 기관의 기능이 떨어지는 경우가 대부분일 것입니다. 어쩌면 당연한 현상인 것 같고 어찌 보면 꼭 일어나지 않아도 될 것 같은 것이 노화 현상입니다. 하지만 분명한 건 아무리 수명을 연장하려는 노력들이 이어져 왔지만 지난 수 백 만년 동안 지구에 살다간 모든 인간은 그 수명이 130세를 넘지 못했다는 것입니다.
이번에 소개할 내용은 small RNA의 발현 조절이 생겨 리보솜의 기능이 떨어지면서 노화가 일어난다는 가설을 세포수준에서 입증한 것 같습니다. 개체 수준의 수명과는 좀 다른 의미를 갖지만 세포분열의 중지가 노화의 원인이라는 것은 잘 알려져 있기에 이런 현상을 이해하고 막을 수 있는 방법이 실제로 개체의 수명에 영향을 줄 수 있을지는 모르겠군요. 그런데 1920년 생인 암환자 Henrietta Lacks로부터 얻은 HeLa cell이 과연 130년 이상 유지될 수 있을지 궁금해 지는군요.
단백질이 노화에 미치는 영향은 많이 연구되고 있지만 small RNA의 영향은 알려진 것이 없다.
몸속 세포들은 어느 시점에선가 분열을 멈추기 마련인데, 일부 세포들은 DNA 손상이나 산화 같은 스트레스의 영향으로 더욱 일찍 마감한다. 지난 긴 세월동안 생물학자들은 이런 신호에 따라 단백질이 어떻게 노화를 촉진하는지 연구해왔다. 반면 RNA의 역할에 대해서는 거의 모르고 있었다.
지난 Cell지에 리보솜(ribosome)의 생성을 막아 세포분열을 막도록 하는 RNA에 대해 재조명하였다. 과학자들이 이 종류의 RNA분자가 노화에서 어떤 역할을 하는지 이해의 폭이 넓어진 것은 물론 이런 발견이 리보솜부전증(ribomopathies)을 치료하는데 새로운 정보를 제공해 줄 것이다.
리보솜은 세포가 계속 분열하도록 단백질들을 공급해주며, 따라서 세포 노화에 중요한 조절자 역할을 한다. 연구자들은 small nucleolar RNA(핵인 small RNA, snoRNA)가 리보솜 RNA의 염기를 변형한다는 사실을 밝혔으며, University of Texas Southwestern의 분자 생물학자이며 공동연구자인 Joshua Mendell은 이런 변화가 리보솜의 속도를 늦춰 세포노화를 야기하는지 알아보고 싶었다.
이 가설을 시험해보기 위해 Mendell은 발암원유전자에 의한 세포분열의 특이한 경우를 이용하기로 했다. 발암원유전자의 돌연변이는 보통 세포를 암세포로 만들기도 하지만 어떤 돌연변이는 반대의 효과를 보인다. 이들은 세포분열을 막는 Hras 발암원유전자의 돌연변이를 사람의 피부세포에서 발현되도록 만들었다. 이 Hras 돌연변이가 세포분열을 멈추는 과정에 snoRNA의 도움이 필요한지 알아보기 위해, 이들은 거의 7000개에 이르는 snoRNA의 발현을 일일이 억제하여 보았다. 그 결과 SNORA13이라고 부르는 가장 눈에 띄는 영향을 주는 small RNA를 발견하였고, 이것이 없으면 이 돌연변이 발암원 유전자는 세포분열을 멈추지 못하는 것을 발견했다.
이어진 연구에서 SNORA13은 리보솜의 활성부위에 염기를 변형시키는 것으로 나타났고, 이는 이 small RNA가 모든 단백질의 합성에 영향을 주어 세포분열을 멈추게 하는 단백질의 생성 마저도 막은 것을 의미한다. “하지만, 우리가 발견한 것은 이 snoRNA에 의해 유도된 리보솜 RNA의 화학적 변형이 노화와는 관계가 없다는 것입니다.” Mendell의 말이다. SNORA13이 있던 없던 세포내 단백질합성 양에는 변화가 없었다. “이건 우리에겐 일종의 재미있는 반전이었죠.” Mendell이 언급했다.
연구자들은 다시 처음으로 돌아와 다른 가설을 세운다: 아마도 SNORA13은 리보솜의 수를 조절해서 노화를 유도했을 것이라는 가설이다. 이를 시험하기 위해 리보솜을 원심분리기를 이용하여 대단위체(large subunit)와 소단위체(small subunit)로 분리하였고, 그 결과 SNORA13를 발현하는 세포가 SNORA13이 없는 경우에 비해 대단위체가 적은 것을 발견할 수 있었다. 이는 SNORA13이 리보솜합성을 억제한다는 것을 의미한다. 비록 SNORA13에 의해 리보솜합성이 줄어든 경우에도 리보솜 단백질 합성은 계속 일어나 세포 안을 돌아다니게 된다. Mendell과 그의 연구진이 입증한 것은 이렇게 돌아다니는 단백질들이 p53 (암억제 단백질) 신호를 유발한다는 것이다. 이 신호는 세포분열을 멈추게하고 세포를 노화하게 만든다.
이 연구에 참여하지 않았던 Medical University of Vienna의 세포생물학자인 Markus Schosserer에 따르면 저자들은 이를 입증하기 위해 다양한 각도로 여러 실험법을 이용하였다고 한다. 이어지는 연구에서는 다른 경우에, 예를 들면 세포 포화된 경우와 같은 경우, 이 SNORA13이 세포 노화를 유도하는지 알아보는 것을 제안하기도 했다. “(SNORA13가) 다른 세포에도 존재하고 필요할 까요?” Schosserer의 말이다. “이미 늙은 세포에서 SNORA13을 없에면 어떤 일이 벌어질지 알아보는 것도 재미있을 것 같습니다.” 이를 통해 세포노화를 역전시킬 가능성을 제안해본다.
임상의학의 관점에서는 SNORA13가 리보솜부전증(ribomopathies, 리보솜의 기능이나 수가 감소하여 생기는 질환)을 치료하는 연구자들에게서 관심을 끌 수 있다. “우리가 알고 있는 대부분의 리보솜형성관련 인자들은 모두 리보솜의 합성을 도와주는 것들 입니다.” 따라서 이와 같은 리보솜 합성 인자들을 표적으로 하여 치료법을 개발한다는 것은 어려운 일이다. 하지만 SNORA13은 예외적인 경우라고 할 수 있다. 이들을 억제하면 리보솜을 증가시킬 수 있을 것이기 때문이라고 Mendell은 제언한다. 마지막으로 그는 “핵산을 표적으로 삼는다는 건 어려운 일입니다. 따라서 이를 실제 임상에서 활용하려면 갈 길이 멀었다고 할 수 있죠.”
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Kamal Nahas, PhD., 2024, A small RNA with a big impact on cell aging. The Scientist Oct. 1, 2024
<본문 references>
1. Kumari R, Jat P. Mechanisms of cellular senescence: Cell cycle arrest and senescence associated secretory phenotype. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645593.
2. Zhang QY, et al. Small non-coding RNAome changes during human chondrocyte senescence as potential epigenetic targets in age-related osteoarthritis. Genomics. 2023;115(2):110574.
3. Cheng Y, et al. A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence. Cell. 2024;187(17):4770-4789.e23.
4. McMahon M, et al. Small RNAs with big implications: New insights into H/ACA snoRNA function and their role in human disease. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2015;6(2):173-189.
5. Zhu H, et al. Oncogene-induced senescence: From biology to therapy. Mech Ageing Dev. 2020;187:111229.
6. Orgebin E, et al. Ribosomopathies: New therapeutic perspectives. Cells. 2020;9(9):2080.
