2023년도 뇌과학상은 시냅스의 가소성 연구자들에게 2023 brain Prize Awarded for Research on Synaptic Plasticity. 덴마크의 Lundbeck Foundation은 2023년 Brain Prize 수상자로 Christine Holt, Michael Greenberg,그리고 Erin Schuman 3명에게 총 일백만 덴마크 달러(약 백6십만 미국 달러, 우리 돈으로 치면 약 20억원)를 수여한다고 발표하였다. Brain Prize는 신경과학자들에게 수여하는 가장 권위있는 상으로 매년 뇌과학에 가장 의미있는 영향을 미친 과학자들에게 수여하고 있다. 에덴버러대학의 신경과학자이자 이 상을 주관하는 위원회 의장인 Richard Morris는 이들의 업적을 “엄청난 과학적 충격”이라고 표현했다. 이들은 뇌의 가소성(plasticity, 변화 가능한 성질)의 분자적 기작을 밝혔다: 학습, 발달, 외상 치유, 그리고 새로운 정보에 적응하여 나타나는 뇌의 재편성(rewiring) 능력. “불활성 시냅스는 성장 후 가소성을 위한 것일 수 있다.” 이들은 시냅스의 가소성에 관한 단백질 합성에 대해 각기 연구하였다. 하버드의과대학의Greenberg의 경우 전사인자인 Fos 단백질의 역할을 밝혔는데,신경활동이 이 단백질의 합성을 유도하여 다른 관련 유전자들의 발현을 주도하고 결국 신경연결에 장기적인 변화를 유도한다는 것을 밝혔다. 그의 연구실은 그 이후에도 뇌의 연결에서 일어나는 감각의존성 변화에 대한 연구를 진행하여 시냅스의 변화가 기억, 행동, 그리고 발생에서 중요한 역할을 한다는사실을 알아내었다. Greenberg박사는 Fos와 다른 유전자들에 의해 시냅스의 가소성이 진행된다는 것을 밝혔다. 하지만 어떻게 핵에서 일어나는 일시적인 변화가 시냅스의가소성을 오랫동안 유지할 수 있는지에 대한 의문은 가시질 않았다. Schuman박사는 이에 대해 핵에서의 변화가 없이도 국부적으로 일어나는 번역과정(translation, 단백질 합성과정)이 시냅스의 연결 능력을 유지하는데 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혔다. Schuman에 따르면 일단 만들어진 mRNA를 멀리 보내고 그 곳에서 필요에 따라 번역을 조절하여 시냅스의 가소성을 조절한다는 것이다. 그녀는 이후 국지적인 단백질 합성과 분해가 어떻게 시냅스의가소성에 영향을 주는지 X-염색체 허약(Fragile X-syndrome), 결절성 경화증(tuberous sclerosis)등을 통해 연구하고 있다. 런던 켐브리지대학의 신경과학자 Holt 박사는 뇌의 발생과정에서 처음 만들어진 연결이 어떻게 오래도록 지속될 수 있는지에 대해 연구했다. 그녀는 포유동물의 시각신경이 연결되는 과정을 연구하여 성장추(growth cone)라고 부르는 신경의 말단 부위가 표적기관을 찾아가는 과정에서 역시 단백질의 생성과 분해가 빠른 속도로 일어나는 현상이 중요하다는 것을 밝히게 되었다. Holt와 Schuman의 연구 모두 단백질의 합성이 신경접합을 만들고 유지하는데중요하다는 사실을 얘기하고 있다. Morris박사에 따르면 “처음 Greeberg박사가 신경의 활성이 전사에 영향을 줄 수 있다는 사실을 밝혔고 이어 Holt와 Schuman는 전사를 통해 만들어진RNA가 말단지역으로 수송되어 시냅스를 변화시키는 일을 담당한다는 사실을 밝힌 것”이라고 하였다. 이런 연구는 기초연구에 해당하지만 이들의 연구 성과는 신경발달과 각종 퇴행성 신경질환을 이해하는데 유전학적 기초를 만들어 주었다. Holt박사는 “지난 몇 년간 가장 놀라운 발견은 퇴행성 신경질환과 mRNA의 관계를 알게 된 것이다. X-염색체 허약 증후군과 알츠하이머씨병 모두 시냅스 근처에서의mRNA 번역이 잘못된 것이다.”라고 하였다. “앞으로 많은 일들이 이와(번역) 관련되어 벌어질 것이다. 이미 진행되고 있기도하지만 앞으로는 훨씬 더 많은 예들이 발견될 것이다.”라고 Morris박사는예측했다.

호흡률이 신경발달 속도를 조절한다 ? 인간의 뇌는 아주 천천히 자라는 것으로 알려져 있다 . 생쥐의 경우는 불과 몇 주 동안이면 되는 일이 사람의 경우는 왜 ? 어떻게 ? 몇 년이 걸리는 지는 잘 모르고 있다 . 이런 특징이 인간의 독특한 지적 능력과 어떤 관계가 있는지는 모르지만 , 이 과정에서 미토콘드리아가 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려졌다 . 지난 1 월 26 일에 Science Advances지에 발표된 논문에 따르면 신경의 발달은 미토콘드리아 대사에 의해 조절될 수 있다는 것이 알려졌다 . 신경세포의 성장은 회로가 짜여지는 과정이라고 할 수 있고 그 과정을 조절한다면 회로를 조절할 수 있을 것이며 난치성 뇌질환들을 치료하는 방법으로 응용될 수도 있을 것이다. 이 분야의 전문가인 Pierre Vanderhe aghen 박사의 말에 따르면 , 약 10 여년전에 인간의 신경세포를 성장 중인 생쥐의 뇌에 이식하여 축삭성장속도가 빨라질 것이라고 예상을 했으나 원래대로 느리게 성장하였다 . 즉 , 환경적인 요인에의해 천천히 성장하는게 아니고 원래 세포 안에 내재된 원인이 있다는 것이다. 이에 더해 신경은 발생하는 과정에서 일정한 때에 수상돌기와 시냅스형성 등이 동시에 일어나는 특징이 있다 . 이는 세포 안에 내재된 조절 기작이 존재한다는 것을 말한다 . 최근들어 신경의 발달 이 미토콘드리아에 의존해서 조절된다는 사실이 다른 논문에서 제시되었고 (Iwata et al., 2020) 이들 은 이 가설에 따라 미토콘드리아를 조절하면 신경발달이 조절되는지를 실험해 보았다 . 줄기세포일때는 주로 해당과정 ( glycolysis)을 통한 대사에너지 공급이 이루어진다 . 이는 세포내 구조물들의 building block 을 만들기 위한 과정이기도 하다 . 그러다 분화시기에 이르면 산화적인산화 반응 (oxidative phosphorylation, 미토 콘드리아 에 의한 에너지 공급으로 전환된다 . 이는 신경줄기세포 (neural stem/progenitor 에서도 분화되는 과정에서 glycolytic enzyme 에서 oxidative phosphorylation 에 필요한 효소들로 발현이 전환된다는 사실이 밝혀지기도 했다 . 즉 , 미토콘드리아가 활동을 하지 않을때는 줄기세포가 분열하면서 새로 만들어지고 , 미토콘드리아가 활성화되면 분열이 잠잠해지고 분화의 길로 가게된다는 것이다 (Iwata et al., 2020). 이 실험을 위해 신경세포로 분화하는데 필요한 유전자 NeuroD1 이 발현되는 시점을 분화 시작점으로 보고 신경돌기들의 발달이 어떤 속도로 일어나는지 측정하였다 . 이와 동시에 세포내 미토콘드리아의 활성을 측정하기 위해 oxygraphy 를 이용한 산소흡수량 측정을 실시하였다 . 그 결과 생쥐에서 신경으로 분화를 시작한지 20 일만에 산소 소비량이 인간신경세포에 비해 거의 10 배 증가하는 것으로 나타났다 . 그래서 사람 신경세포에 미토콘드리아 활성을 촉진 시키는 물 질 을 처리하고 몇 주가 지나자 이를 처리하지 않은 신경세포에 비해 훨씬 성숙한 모습을 보여주었다 . 이와는 반대로 생쥐 신경세포의 대사률을 떨어뜨릴 경우 신경이 자라는 속도가 감소한다는 사실도 알아 냈다. 이 연구 결과로 신경의 발달이 너무 느리거나 빨리 일어나기 때문에 생기는 질환들에 대한 치료의 가능성을 볼 수 있었다 . 하지만 연구자들도 미토콘드리아의 기능 조절만으로 모든 문제가 해결될 것 같지는 않다고 말하고 있다 (Motori et al., 2020). 인간의 뇌가 천천히 자라는 것이 인간 만이 가진 독특한 뇌의 지적 능력과 관계 있다고 생각하는 사람들이 많다 . 그렇다면 발생 중인 인간의 뇌에 미토콘드리아의 활성을 조절한다면 인간의 지능에도 영향을 줄 수 있지 않을까 ? 하는 생각을 해본다 . 특히 약물로 이런 신경의 발달을 조절할 수 있다면 지구 어디에선가 이미 이런 실험들이 진행되고 있지 않을까? Irving K, 2023, Mitochondrial metabolism dictates neuron’s growth rete. TheScientist, Jan 30.hondrial metabolism dictates neuron’s growth rete. TheScientist, Jan 30. Iwata R, Casimir P, Vanderhaghen P, 2020, Mitochondrial dynamics in postmitotic cells regulate Neurogenesis. Science 369(6505):858neurogenesis. Science 369(6505):858--862862 Motori et al., Sci. Adv. 2020; 6: eaba8271, 228 Aug 2020.8 Aug 2020. Petrelli F, Scandella V, Montessult S, et al., 2023, Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells. Sci. Adv. 9, eadd5220(2023)activation of quiescent adult neural stem cells. Sci. Adv. 9, eadd5220(2023)

약물중독을 예측할 수 있을까? 통증을 1에서 10까지로 수치화하려는 것처럼, 주관적인 욕구를 측정하는 것도 부정확하기 일수다. 이는 의사들이 약물중독 환자를 치료하는데 어려움을 주는 원인이기도 하다. 그런데 이제 욕구를 측정하는 보다 정확한 방법을 찾은 것인지도 모르겠다: 머신 러닝을 이용한 다국적 연구팀이 약물중독장애를 가진 사람들의 뇌 특징을 꽤 정확하게 구별해낼 수 있게 되었다. 2022년 12월 19일 Nature Neuroscience를 통해 발표된 이 연구 결과는 앞으로 의사들이 비교적 객관적으로 욕구의 강도를 기록할 수 있는 자료로 이용할 수 있을 것 같다. “아주 재미있고 잘 수행된 연구입니다.” MIT의 신경과학자인 John Garbrieli의 말이다. “우리는 사람들을 도울 수 있게 뇌에 대한 지식을 활용하고자 하지요. 이 연구는 완전히 새로운 분야를 열었다고 할 수 있습니다.” 중독자를 치료할 때 환자들이 다시 약물에 손을 델 가능성을 알아내는 건 매우 중요하다. 하지만 이를 알 수 있는 방법은 주로 환자의 자기 판단에 의존하는 경우가 많다. 예일대학교의 인지과학자이며 이 연구의 공동 연구자이기도한 Hedy Kober의 얘기다. 자기 판단의 모호성에 더해 환자들은 흔히 진실을 은폐하거나 정말 자기 스스로 자신의 상태를 판단하기 어려운 경우가 많다고 한다. “대부분의 사람들이 누가 약물로 인해 어려움을 겪고 있는지 알 수는 있는데, 이를 도와 회복시키기는 어렵고 정말 회복이 되고 있는지를 판단하기도 어렵습니다.” Garbrieli의 말이다. Kober박사는 이미 신경이미지 연구(neuroimaging research)를 통해 음식이나 약물을 본 후 이에 대한 욕구의 강도를 측정하여 가까운 미래에 이 음식이나 약물을 복용할지를 예상할 수 있다는 것을 알았다. fMRI 데이타를 통해 어떤 음식에 대한 욕구를 정량할 수 있는 시스템을 개발하였고 이를 이용해 뇌 촬영만으로도 어떤 개인의 약물이나 음식에 대한 욕구를 측정하고 다시 섭취할 예상치를 낼 수 있게 한 것이다. Kober과 연구자들은 functional magnetic resonance imagining(fMRI) 데이터를 99명의 사람들로부터 469회 얻어 분석하였다. 이들 중에는 흡연자, 알코올 복용자, 코카인 흡입경험자, 그리고 아무런 약물도 경험하지 않았던 사람들이 포함되어 있다. 이들에게 각자 해당하는 대상물을 2 가지 방법으로 –한번은 욕구를 드러나게, 또 한번은 최대로 절제해서 실험에 임하도록- 보여주고 이에 반응할 떄의 뇌 이미지를 얻었다. 이들이 자신의 반응에 대해서도 스스로 판단한 보고서도 함께 분석했다. 이 데이터들을 machine learning 알고리즘으로 분석하여 각 실험시 활성화되는 뇌 부위를 알아본 것이다. 이렇게 프로그램은 각 경우에 활성화된 정도에 따라 각 부위에 점수를 매겼다. 욕구와 관련된 부위에 + 점수를 욕구가 떨어졌을 떄 활성화되는 부위를 –로 표시하고 별다른 변화가 없는 부위는 0에 가까운 점수를 주었다. 연구자 들은 각 실험자들의 부위별 점수들을 더해 나타난 양상을 구하고 이를 신경과학적 욕구 지표(Neurobiological Carving Signature, NCS)로 연구한 것이다. 이 데이터들을 이용해 해당 실험대상자가 특정 약물을 얼마나 열망하는지 알아보고자 하였고, NCS 점수는 약 82%의 정확도로 약물을 취할지를 맞추었다. 이 결과와 스스로 얼마나 열망하는지 판단한 자기진단결과를 같이 놓고 분석해본 결과 NCS 점수가 정확히 일치함을 볼 수 있었다. 여기에 더해 자신의 욕구를 죽이고 실험을 할 경우 NCS 점수가 감소하는 것을 볼 수 있었고 실시간으로 반영된다는 것을 알 수 있었다. “우린 못 믿을 정도로 흥분했죠.” Kober는 말을 이엇다. “사람들은 예측이 가능한 신경징후가 얼마나 중요한지를 얘기해왔지만 성공한 적이 없었죠.” 저자들에 따르면 자기진단이 정확하게 이루어지지 못할 때 NCS점수를 활용할 수 있을 것이라고 보고있다. 이 알고리즘이 100% 정확한 것은 아니라도 진료에 참고할 만한 데이터를 줄 것이라고 한다. “사실 아직 완벽한 것을 추구할 정도는 아니지요. 다만 더 개선해서 진단에 사용할 수 있는 바이오마커를 개발하는게 목적입니다.” Kober박사의 설명이다. Kober박사는 NCS가 실제로 개인의 욕구를 예측하려면 보다 많은 연구가 필요하다고 덧붙였다. “욕구에 대한 주관적인 판단은 사실 사람에게만 있는 일이죠. 이 연구가 사람들의 치료에 효과가 있는지 알아볼 수 있는 창구가 될 수 있을 것입니다. 그리고 바로 이런 부분이 우리가 현재 연구하고 있는 분야이구요.”라고 마무리 지었다. The Scientist, “Newly identified neural signature of drug craving could predict drug use.” Katherine Irving, Jan 11, 2023 관련 원논문: Koban, L., Wager, T.D. & Kober, H. A neuromarker for drug and food craving distinguishes drug users from non-users. Nat Neurosci 26, 316–325 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01228-w