형질전환 생장인자-베타(transforming growth factor-β)

 

1. 정의

형질전환 생장인자 베타(transforming growth factor-beta, TGF-β)는 세포의 증식과 분화 그리고 면역반응에 다양한 기능을 하는(갖는) 단백질 사이토카인(cytokine)이다. TGF-β의 종류는TGF-β1~4 까지 4종류가 발견되었으며, 사람에게서는 TGFB1, TGFB2, TGFB3의 3가지가 발견된다.

다른 유사한 구조의 사이토카인들과 함께 TGF-β 대집단(TGF-β superfamily)을 구성하며, TGF-β 대집단에 속하는 인자들은 뼈형성단백질(BMP), 액티빈(activin) 등 현재까지 약 40 종류가 알려져 있다. TGF-β는 활성이 세포에 따라 다양하게 나타나고 그 영향도 매우 다양하다. 아직도 많은 연구가 진행되고 있는 독보적인 사이토카인이라고 할 수 있다.

 

2. TGF-β의 분자구조

1) 인간 유전체에서 TGF-β의 유전자는 TGFB1~3이며 모두 전구체를 암호화하고 있다. TGF-β는 다양한 세포에서 만들어지며 대부분 불활성 상태(latent form)로 합성 분비된다. 이때 불활성-TGF-β-결합 단백질(latent TGF-β binding protein)과 결합된 형태로 있다가 플라스민과 같은 단백질 분해효소에 의해 분리되면서 활성이 나타난다.

총 길이는 390 ~ 412개의 아미노산 이지만 활성을 나타내는 부위는 C-말단 쪽의 112~114개 아미노산 부위로 두 개의 폴리펩타이드가 이황화 결합(S-S결합)으로 연결된 이량체 구조이다. 펩타이드 내에서도 S-S결합이 존재하여 열에 강한 시스틴-매듭구조(cystein-knot structure)를 보인다(그림 1).

2) 활성화 과정

TGF-β의 활성화는 단백질분해효소, 인테그린, pH 변화 등에 의해 일어나는 것이 알려져 있다. 대식세포와 같은 특정한 세포에 의해 또는 세포외 기질에 분비된 단백질 분해효소(MMP) 등에 의해서도 활성화되며, 실제로 생체 내에서 활성화 과정이 어떤 의미를 갖는지는 아직 알려지지 않고 있다.

 

2. 세포내 신호전달과정

1) Smad 신호전달

TGF-β 수용체는 type 1, 2 두 가지 유형이 있다. TGF-β가 type 2 수용체에 결합하면 type 1 수용체와 결합하고 인산화시켜 활성화시키고, type 1 수용체는 다시 Smad단백질을 인산화시켜 Co-Smad4와 결합 후 핵 안으로 들어가도록 만든다. 이렇게 핵 안으로 들어간 Smad 복합체는 유전자 발현을 조절하여 여러 활성을 나타낸다.

2) TAK1 신호전달

TGF-β-activated kinase1(TAK1)은 분열촉진제 활성화 단백질 인산화효소(MAPK)7에 해당하는 신호전달 효소로 p38, JNK 등의 활성화를 유도하여 생리적 변화를 유도한다. TAK1은 TGF-β 뿐 아니라 다른 수많은 수용체들(TLR, BCR, TCR, IL1-R 등)에 의해 활성화되는 것이 알려지면서 TGF-β 만의 신호전달 경로는 아닌 것으로 여겨진다.

3) 그 외 신호전달

TGF-β의 신호전달에 작은 G단백질과 G-단백질 연관 수용체가 작용한다는 사실이 알려지고 있다. 또한 Smad신호전달의 조절에 다른 신호들이 관여한다는 사실도 알려지고 있어 매우 복잡한 양상임을 알 수 있다.

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

4. TGF-β의 작용 범위와 활성

1) 유전자 연구

TGF-β가 발생과정에서 수행하는 역할의 중요성은 유전자 제거(gene knockout) 실험을 통해 확인할 수 있다. TGF-β1유전자가 없는 생쥐는 혈관 형성과 조혈 과정에 문제가 있어 배아시기에 죽거나 태어난 후 젖을 땔 때쯤 면역제어가 되질 않아 염증과 자가 면역반응으로 죽게 된다. TGF-β2의 경우는 심장, 폐, 안면, 다리, 척추, 눈, 내이(속귀), 비뇨계 등에 문제가 생겨 태어나기 전에 죽는다. 또한 TGF-β3의 경우는 구개(입천장) 절개, 폐 성숙 지연 등으로 태어난 직 후 사망한다.

TGF-β의 기능은 수용체나 신호전달 단백질(Smad 또는 TAK1)들에 대한 유전자 결손을 연구하여 확인되고 있다.

2) TGF-β의 다양한 효과

TGF-β1은 정상적인 면역반응에 중요한 역할을 한다. 면역반응을 제어하는 조절 T세포의 생성에 관여하고, 세포의 증식을 억제하여 종양 발생을 억제하는 기능을 보이기도 한다. 이와는 달리 암세포의 전이와 혈관 생성에 관여하여 암 발생의 후기에는 도리어 해로운 작용을 하기도 한다.

TGF-β2의 경우는 발생초기에 중요한 역할을 하며 유전자 결손 실험을 통해 심장, 폐, 안면골, 사지, 척추, 눈, 내이 등의 발달에 필요하다는 사실이 알려졌다. 이런 결과로 TGF-β2는 간충직세포의 이동, 세포외기질의 합성, 조직의 재생 등에 관여한다는 사실이 알려졌다. TGF-β의 다양하고 때로는 서로 상반되는 활성을 이해하기 위해서는 TGF-β의 세포내 신호전달 과정과 다른 신호전달계 간에 복잡한 상호작용을 알아야하며 아직도 완전히 밝혀지지 않은 상태이다.

​

5. 참고문헌

Naver 동물학사전 "형질전환 생장인자-베타"

Goumans M-J, Mummery C, 2000. Int. J. Dev. Biol. 44: 253-265

Sanford LP, Ormsby I, et al., 1997, Development 124: 2659-70​