장-뇌 축의 발달이 중증 미숙아들의 뇌 손상에 미치는 영향

지금부터 약 5년전 University of Vienna의 미생물학자인 David Berry가 미숙아 중환자 병동으로 처음 들어가면서 겪었던 일이 평생 그의 연구방향을 바꾸어 놓았다. 그는 원래 대장염과 같은 만성 염증을 연구했었다. 그런데 이렇게 작고 아주 가녀린 환자들을 보게 된 순간 그의 연구경력에 큰 변화가 생긴 것이다.

“어른의 만성질환을 연구하는 데는 아무 문제가 없었어요.” Berry는 말했다. “하지만 이건 우리가 한 사람의 인생을 영원히 바꿀 수 있는 그런 분야라는 생각이 들었어요. 정말 감동이었고 제 마음을 움직였습니다.”

매년 미국에서 태어나는 아이들의 약 10에서 15%가 일정 기간을 미숙아 중환자실(Neonatal Intensive Care Unit, NICU)에서 보냅니다. 많은 경우가 호흡이나 섭식을 하는데 따로 도움을 받아야 하죠. 임신 기간을 다 채웠지만 너무 작거나, 쌍둥이 또는 더 많은 애가 나온 경우, 또는 달을 다 채우지 못하고 태어난 아이들이 NICU의 침대에 누워 팔에 링겔을 맞거나 가슴에 전극을 붙이고 있는 거죠.

중증 미숙아는 임신 28주 이전에 태어난 애들로 성장과 뇌 발달에 중요한 시기인 임신 3기를 자궁 밖에서 지내게 되는 겁니다. 생존한 미숙아도 염증, 패혈증, 저산소증 그리고 출혈에 따른 부작용으로 뇌손상을 입는 경우가 종종 있습니다. 이들은 학습장애나 그 밖에 다른 중장기적인 문제에 시달릴 수 있습니다.

최근에 Cell Host & Microbe 지에 Medical University of Vienna의 미숙아전문의인 Lukas Wisgrill를비롯한 동료들과 함께 게재한 논문에서 장속 미생물이중증 미숙아에서 발생하는 출생 직후 뇌손상을 가속하는 염증을 유발한 다는 사실을 보고했다. 이 장속 미생물을 표적으로 한 새로운 처방이 나올 수 있을것이라고 한다.

“이 연구는 아이들에게 위험할 수 있는 장속 세균들을 밝혀낼 수 있었기 때문에 중요합니다. 즉, 이들에게 의료혜택을 더 줄 수 있는 거죠.” QuadramInstitute Bioscience and Technical University of Munich의 미생물학자이며 이 연구에 직접 참여하지 않았더 Lindsat Hall의 말이다.

결정적 시기

생쥐를 이용한 연구들은 장 속 미생물들–박테리아, 균류와 그 밖에 위장 속에 사는 미생물들-이 뇌와 뇌에 손상을 주는 면역반응에 영향을 줄 것이라고 제안하였다. 하지만 중증 미숙아의 경우는 장내 미생물이나 면역체계가 아직 발달되지도 않은 상태로, 미생물들의 변화가 뇌에 영향을 줄 수 있을 것인가에의문이 생겼다. Wisgrill과 Berry는 장-면역-뇌의 연결을 조사하여 이 작은 환자들의 신경발달에 도움을 주기로 했다.

미생물군체가 중요한 역할을 하는 결정적인 발생 시기가 있다는 가설에 따라, Berry와 Wisgrill은 생후 첫 한 달간 무슨 일이 일어나는지 알아보기로 했다.

이들은 미숙아의 뇌 손상과 관련된 미생물의 특징을 알아보기 위해 미생물군체, 면역계, 그리고 신경발달 각각을 자세히 관찰하여 이들 상호간에 어떤 조화를 이루며 발달하는지를 알아보았다.

이 연구를 위해 Berry와 Wisgrill은 60명의 중증 미숙아를 수용하는 특수한 병동을 만들었다. 그리고 아주 숙련된 연구 팀의 도움으로 장-면역-뇌 연결을출생에서 퇴원할 때까지 조사했다. 미생물군체의 유전체분석, 면역계 조사, 혈장 단백질 측정, 뇌전도 검사, 그리고 뇌 MRI까지, 미생물군체의 특성과 뇌발달과정이 어떻게 상호 진화되어가는지 면밀하게 분석했다.

이 분석을 통해 결정적 시기인 출생 후 4 에서 6 주 정도에 Klebsiella 박테리아종이 우점하는 특이한 미생물군체가 발달하는 것을 발견했다. Klebsiella 가장 속에서 과다 증식하면 면역계가 이상 발달하고 특히 gamma delta T cell이라고 부르는 면역세포가 늘어나게 된다.

Gamma delta T cell은 후천성 면역의 특징을 갖는 특이한 선천성 면역 세포다. 이들은 면역계가 완성되기 전인 출생 초기에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

Klebsiella 과다 증식은 미숙아들의 신경발달 장애를 예견할 수 있는 전조 증세라고 할 수 있으며, 이는 gamma delta T cell과 관련된 미생물군체의 변화가신경발달에 영향을 주었다는 것을 의미한다.

전망

뇌 변화의 전조 현상인 미생물 양상과 면역반응이 일어난다는 것은 이런 고위험군 영아에게 Klebsiella 가 생기지 않도록 하려면 특정한 시기에 프로바이오틱 또는 항생제를 이용한 방역과 치료가 이루어져야 한다는 점을 암시한다.

“이들의 발견은 정말 흥미롭습니다.” 이 연구를 “이 분야에 절대적으로 중요”하다고 한 Hall의 말이다. 하지만 그녀는 이 연구가 어느 한 병원에서 이루어졌기 때문에 이것이 일반화될 지 아니면 그 NICU의 특수한 결과인지 알고 싶어 했다.

“박테리아의 병원-감염은 큰 문제입니다.” 그녀의 말이다. 비록 NICU간에 공통점이 있긴 하지만, “병원마다 또는 NICU마다 다른 종류와 품종의 박테리아가 떠돌아 다니고 있죠.”

Berry에겐 이 연구가 새로운 연구방향을 제시하는 관찰로 여겨진다. 그와 Wisgrill은 이 병동을 거쳐간 신생아들의 인지능력과 학습능력은 물론 장내 미생물군체를 적어도 5년간 추적 조사할 계획을 세우고 있다.

이들은Klebsiella 가 어떻게 장에서 자리잡게 되었는지 왜 과다 증식하게 되었는지 알고자 한다. 또한 다른 공생, 유익 박테리아가 Klebsiella 의 발생을 억제하는지 gamma delta T cell의 증가를 막을 수 있는지 그래서 미숙아들의 신경발달을 도와줄 수 있을 지 알아볼 계획이다.

“아직 임상적인 시도를 하기엔 이른 감이 있습니다.” Berry의 말이다. “하지만 솔직히 앞으로 3에서 5년 안으로 보고 있습니다. 우린 어떤 일이 일어나는지알고 있고, 어느 특정 표적을 찾아 공략할지 알 수 있을 겁니다.”

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Roni Dengler, PhD, Gut-brain axis development influences brain damage in extremely premature infants. The Scientist Oct 8, 2021.

Reference

D. Seki et al., “Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with

brain damage,” Cell Host & Microbe, Published online September 3, 2021.