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알츠하이머병의 성별 차이를 SNO-단백질로 설명하기.

알츠하이머병(Alzheimer's Disease)은 성별에 따라 발병율에 차이가 나는 것으로 알려져 있습니다. 아래에 소개한 글은 이런 성별의 차이를 남녀 환자의 뇌를 사후 조사하여 연구한 내용입니다. 예전에는 beta-amyloid나 tau단백질의 잘못된 구조와 엉킴이 알츠하이머병의 원인으로 여겨지던 시절이 있었는데요. 지난 수 십년간 이 가설에 따라 연구하던 수 많은 연구들이 실패하면서 이 가설에 대해 많은 학자들이 의문을 갖기 시작했고 사실 뚜렷한 증거가 없었다는 것을 알게되었습니다. 물론 아직 확실한 결론을 얻지는 못했지만, 현재는 직접적인 원인이라기 보다는 퇴행성 뇌질환이 진행되면서 생기는 현상 중 일부로 이해되고 있습니다. 직접적인 원인이 아니라는 것이죠.
아래 소개된 논문은 2022년 말에 출판된 것으로 알츠하이머병의 발병이 성별에 따라 다르다는 가설에 대한 해답을 구하고자 연구한 내용입니다. 그런데 사실 남녀에 따라 알츠하이머병의 발병율이 다르냐에 대해서도 이견들이 많습니다. 본문에서도 밝혔지만 알츠하이머병의 환자수를 보면 여성이 훨씬 많은 것이 사실입니다. 그런데 잘 아다시피 여성이 남성에 비해 더 오래 사는 것으로 알려져 있습니다. 그리고 살아온 환경도 상당히 달랐던 시절을 보내신 분들이 많습니다. 그러다 보니 기본적인 가설 즉, "여성이 남성에 비해 알츠하이머병에 많이 걸린다."는 가설 자체도 논란의 여지가 있음을 참고하여 읽으시기를 바랍니다. 기본 가설의 논란에도 불구하고 알츠하이머병의 원인에 대한 연구가 어떻게 진행되고 있는지 알 수 있는 내용들이 있어 늦게나마 소개하게 되었습니다.

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왜 여성에게서 알츠하이머병이 더 많은지를 SNO-y 단백질 양으로 설명하다.

갱년기 이후 여성의 뇌에는 더 많은 S-nitrosylated C3 단백질이 존재하며, 이들이 면역세포로 하여금 시냅스를 공격하게 만든다.

미국에서만 대략 6백5십만명이 알츠하이머병을 앓고 있다. 그중 4백만명이 여성이다. 이런 극명한 성비의 차이는 생물학적, 문화적 요인에 기인한 것으로 예상된다. 하지만 미국 Alzheimer’s Association에 따르면 이 퇴행성 신경질환의 유전적 또는 호르몬상의 위험요인을 찾는 노력에도 불구하고 아직 분명히 밝혀진 것이 없다. 그런데 지난 2022년 12월에 Science Advances에 발표된 논문이 새로운 단서를 제공하고 있다: 알츠하이머와 관련하여 여성의 뇌에는 남성에 비해 특정 번역 후 변형을 거친 단백질이 많았던 것이다.

이 실험은 알츠하이머를 앓았거나 건강했던 남녀 40명의 사후 뇌 시료를 검사하면서 시작되었다. 지난 10여년 동안 퇴행성 신경질환을 연구하여 최초로 FDA의 승인을 받은 알츠하이머 치료제(memantine)를 개발한 Scripps Research in California의 퇴행성신경질환 연구자인 Stuart Lipton에 의해 단백질의 protein s-nitosylation (SNO)에 대한 연구가 진행되었다. Lipton의 초기 연구에 따르면 단백질의 cysteine 잔기에 nitrosonium (NO+)가 결합하는 SNO는 퇴행성 신경질환에서 볼 수 있는 단백질의 구조 이상과 엉킴을 유발할 수 있다. 하지만 건강세포에서도 일어나는 현상으로 일반 단백질의 번역 후 변형 과정의 일환이기도 하다.

Washington University in St. Louis의 신경과학자인 Rachel Hendrix의 email에 따르면 “SNO와 같은 단백질 변형은 단백질의 기능과 조절에 관한 새로운 정보를 제공하기 때문에 중요하다.”고 한다. “하지만 과거에는 SNO를 측정하기가 어려웠죠.” 라고 이 실험에 직접 참여하지 않았던 Hendrix는 첨언했다.

Lipton은 “최근에서야 정말 자세히 살펴볼 수 있는 방법이 개발 되었습니다.”라고 지적했다. 이 경우 뇌 조직 안의 SNO 단백질들은 SNOTRAP의 개선된 형태로 연구가 가능해졌다. 이 방법은 이 연구의 공동 연구자인 MIT의 bioengineer인 Steven Tannenbaum이 개발한 것으로 nitrogen-binding chemical probe와 nano-liquid chromatography를 이용해 특정 단백질을 동정, 분리하는 것이다. 이 방법으로 1,449 종류의 SNO protein을 동정하였고 – 이는 SNO가 다양한 생의학적 과정에 중요하다는 것을 의미하기도 한다.- 이중 건강한 뇌에 비해 알츠하이머병의 뇌에 많은 10가지 단백질로 연구 범위를 좁혔다.

이 SNO 단백질 중 자가면역에서 중요한 역할을 하는 보체 3 (complement 3, C3)이 남성 환자의 뇌에 비해 여성 알츠하이머 환자의 뇌에 많다는 것을 발견했다. 남성의 경우 알츠하이머 환자의 뇌에는 대조군에 비해 약 5.3배의 C3가 발견된 반면 여성의 경우는 34.2배 증가한 것을 발견한 것이다. 이는 남성과 여성 모두에서 퇴행성 신경질환과 관계가 있다는 것을 말한다.

Hendrix는 저자들이 각 그룹에서 10개의 시료를 4회씩 분석하였다며 연구의 신빙성을 높이 평가했다. “이는 일반적인 mass spectrometry 연구에 비해 많은 시료를 분석한 것입니다.” 흔히 비용을 절감하기 위해 시료를 합쳐서 분석하는 것에 비해 “이 연구는 연구의 신빙성을 높였고 (알츠하이머에 걸린) 남녀 각 개인에서 의미 있는 증가를 보인 단백질을 특정할 수 있었습니다.”

한편, Hendrix는 대조군을 비롯한 거의 모든 시료에서 퇴행성 신경질환의 증조를 볼 수 있었음을 언급하기도 했다. “이 논문에서 보여준 차이를 완전히 이해하기 위해서는 대규모의 시료에 대한 연구가 필요합니다.”

C3는 예전에도 알츠하이머와 관련 있음이 알려져 있었다. 하지만 nitrosylation이나 남녀간에 차이가 있음을 알지는 못했다. 따라서 이 연구진은 무엇이 이런 성별 간에 차이를 만드는지 알아보기 위한 실험에 돌입했다. 특히 남녀간에 호르몬의 차이에 주목했다. 이어진 연구에서 microglia세포에서 얻은 인간 유도 줄기세포 (hiPSC)를 이용한 연구에서 성호르몬인 에스트로겐(beta-estradiol)이 SNO-C3의 형성을 억제한다는 사실을 알아냈다. 이 발견에 기초하여 연구자들은 여성이 갱년기 – 이시기에 뇌에서 NO 농도가 증가하는 것이 알려져 있다. -에 겪는 에스트로겐의 갑작스러운 감소는 C3의 nitrosylation을 촉발하여 SNO-C3의 증가를 유도한다고 결론 지었다.

“내 생각에 여성의 문제는 에스트로겐이 제거되면서 갑작스럽게 C3의 농도가 증가하는 거에요.” Lipton이 왜 여자의 뇌에서 남성에 비해 C3의 큰 증가를 보이는지를 설명하면서 나온 말이다. “여성에게서 더 높을 뿐 아니라 더 순식간에 일어나기도 합니다.”

이어진 실험에서 Lipton과 그의 동료들은 SNO-C3가 뇌의 microglia 세포를 자극하여 신경사이의 시냅스를 인지하여 분해, 파괴하게 만든다는 것을 발견했다. 이는 또한 신경세포의 미토콘드리아를 파괴하여 신경이 살아가는데 필요한 에너지 공급을 차단하기도 한다. 이는 Lipton이 주장 하듯이  (SNO-)C3에 의해 활성화된 microglia가 알츠하이머병을 진행시킨다는 분명한 증거라고 할 수 있다.

”알츠하이머병이나 다른 치매성 질환들-이들은 잘못된 구조와 서로 뒤엉킨 단백질들을 갖는 것은 사실입니다.” Lipton이 tau, amyloid plaque와 같은 다른 biomarker를 설명하면서 한 말이다. “하지만 이 자체가 질병이라고 할 수는 없습니다.” 대신 그의 주장에 따르면 시냅스의 손상이 질병의 진행과 밀접한 관계가 있다는 것이다. “만약 시냅스롤 보호할 수 있는 치료제가 있다면 정말 중요한 걸 갖는 겁니다.”라고 그는 말했다.

Lipton은 그의 동료들과 함께 denitrosylation 제재(SNO를 제거하는 물질)를 이용한 새로운 알츠하이머 치료제를 찾아 상품화할 계획이라고 한다. “이는 정확히 nitrosylation되는 특정 단백질을 겨냥해서 작용하도록 할 것입니다. 즉, nitrosylation을 막거나 denitrosylation하는 거죠.”

“단순히 NO양을 줄이는 방법으로는 성공하기 어렵습니다. 특정 단백질을 추적해야 합니다.” 그의 설명이다.

그는 다른 실험실도 함께 참여하여, SNOTRAP과 그외 실험법들을 이용해 알츠하이머나 다른 퇴행성 신경질환에 미치는 nitrosylated protein의 영향을 알아보기를 원하고 있다. – 아직 연구해야 할   1,498가지의 또 다른 SNO protein 들이 남아있다.

Hendrix는 이런 새로운 연구가 새로운 치료제의 개발에 도움이 될 것으로 기대하고 있다. “이 연구의 또 한가지 재미있는 점은 개인 맞춤형 약으로 발전할 가능성이 있다는 점이죠.” 라고 그녀의 email에 언급하였다. “결국 이 연구는 알츠하이머병의 치료법 개발에 있어 성별과 개인차의 중요성을 재조명했다고 봅니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Dan Robitzaki, 2023, SNO-y protein levels help explain why more women develop Alzheimer’s. The Scientist Jan 6, 2023.

<원 논문>

SCIENCE ADVANCES 14 Dec 2022 Vol 8, Issue 50

DOI: 10.1126/sciadv.ade0764

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