비유전성 돌연변이와 조현병의 관계
오늘날에도 여러 정신질환에 대한 원인, 예방과 치료법을 알아내기 위해 수 많은 연구들이 진행되고 있습니다. 유전적인 요인과 환경적인 요인, 심리적인 요인 등 다양한 발병원인과 과정에 대한 학설들이 제시되었고 실제로 약물에 의한 증세의 완화와 치료까지 어느정도 가능해지고 있지요. 여기 소개할 글은 어쩌면 발생과정에서 생기는 체세포 돌연변이가 발병의 원인일 수 있다는 내용을 담고 있습니다. 비록 정신질환 전반에 대한 발생 기전이나 원인에 대한 해답을 줄지는 알 수 없지만, 새로운 관점에서 여러 정신질환의 치료와 관리의 새로운 돌파구를 찾는 계기가 될 것으로 보입니다.
체세포 돌연변이(엄밀하게는 유전자 수 변이)가 얼마나 빈번하게 일어나는지 모르지만 초기 발생과정에서 일어나는 모자이크 유전자 변이가 신경 발생 뿐 아니라 인간의 건강에 어떤 영향을 미치는지도 궁금해집니다.
약 24,000여명의 유전체를 조사하여 발견한 희귀 비유전성 돌연변이가 조현병(schizophrenia, 일명 정신분열증)의 원인에 대한 단서가 될 가능성이 있다. 비록 드물긴 하지만 비유전성 돌연변이(체세포 돌연변이)가 큰 영향을 미칠 수 있다는 것이다. 여기서 비유전성 돌연변이란 생식세포가 아니고 체세포에서 일어난 돌연변이를 말한다. 얼마전 Cell Genomics에 출간된 연구 결과에 따르면 인간 배아의 발생 초기에 생긴 돌연변이가 일부 조현병의 원인이 될 수 있다고 한다. 특히 다른 병과도 연결된 것으로 알려졌던 두 유전자를 못쓰게 만드는 돌연변이들이 반복적으로 발견되었다.
“모자이크 돌연변이(발생 초기에 일어난 체세포 돌연변이)는 드문 현상이 아닐 수도 있다.”
연구자들에 의해 발견된 “희귀한 변이는 적은 사람들에게 영향을 미치지만 그 영향은 지대합니다.” 라고 이 연구에 직접 참여하지 않은 Queensland Brain Research Institute의 신경과학자인 Thomas Burne는 말한다. Burne에 따르면 이 연구가 일반적인 조현병의 발생 과정을 설명하지는 않지만 정확한 진료와 앞으로의 발견에는 중요할 것이라고 한다.
체세포 돌연변이는 자폐증(Autism)이나 국소 뇌전증 (focal epilepsy)과 같은 다른 정신 질환의 원인으로 보고 되었다(2,3). “조현병에 대해서도 이와 비슷한 연구를 해보는 것이 필요한 것 같았어요.” Boston Children’s Hospital의 신경유전학자이며 이 논문에 참여했던 Christoper Walsh의 말이다. 이 가설을 검증하기 위해 Walsh와 동료들은 12,834명의 환자로부터 얻은 혈액 샘플의 유전체를 분석하였고 이를 다른 11,648명의 대조군과 비교하였다. (정신 질환이면 당연히 신경조직을 검사해야 겠지만 샘플은 혈액 밖에 남아있는 것이 없고, 발생초기의 체세포 돌연변이는 혈액세포에서도 나타날 가능성이 높기에 이런 실험이 의미가 있다고 할 수 있다.)
“인간의 뇌는 평생 동안 수 천 가지의 돌연변이를 갖게 됩니다.”
체세포 변이의 수를 알아내기 위한 여러 알고리즘을 이용한 결과, 이 연구팀은 비유전성 유전자 수 변이(copy-number variant) 돌연변이가 대조군에 비해 조현병환자에서 약 2배 가까이 많다는 것을 발견하였다. 또한 두 가지 유전자에서 돌연변이가 반복적으로 나왔는데, 여섯 명의 작은 환자 그룹에서 neurexin 1 (NRXN1)의 체세포 결손이 발견 되었다. NRXN1은 시냅스형성시 시냅스전 세포의 부착 단백질로 작용하며 이전에 조현병과 관련이 있음이 알려져 있다. 그리고 또 다른 6명의 그룹에서는 ATP-binding cassette subfamily B member 11 (ABCB11) 유전자에서 돌연변이가 발견되었는데 이 유전자는 막수송단백질이며 정신 질환이 아니라 간의 기능에 관계된 것으로 알려져 있다.
Walsh와 동료들은 정상인의 사후 부검을 통해 중뇌 조직에서 ABCB11의 발현을 조사한 결과, 예전에 조현병과 깊은 관계가 있는 것으로 알려진 일군의 신경세포들에서 강하게 발현되는 것을 볼 수 있었다.
비록 이 돌연변이들이 조현병의 아주 적은 사례 들만을 설명할 수 있겠지만(5% 정도), Walsh는 “희귀 질환에 대한 연구와 유사하게 생각하면 된다.”고 언급하였다. 우선 “누군가 이를 갖는 다는 것은 그렇게 드문 현상은 아니라는 생각이 들고, 이런 강력한 영향의 돌연변이는 어쩌면 조현병과 같은 질병을 이해하기 위한 기전 연구에 좋은 창구 역할을 할 것이다.”라고 주장하였다.
<본 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Alejandra Manjarrez, 2023, Noninherited genetic mutations link to schizophrenia. The Scientist Jul. 20, 2023. https://www.the-scientist.com
원논문들
1. Maury EA, et al. Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions. Cell Genom. 2023;3:100356.
2. Sherman MA, et al. Large mosaic copy number variations confer autism risk. Nat Neurosci. 2021;24(2):197-203.
3. Poduri A, et al. Somatic Activation of AKT3 Causes Hemispheric Developmental Brain Malformations. Neuron. 2012;74(1):41-8.
4. Kirov G, et al. Neurexin 1 (NRXN1) Deletions in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2009;35(5):851-4.