다운증후군의 원인 유전자는?
다운증후군은 대표적인 염색체 이상 유전병으로 21번 염색체가 하나 더 있기 때문에 발생합니다. 그런데, "어떤 유전자가 없으면 당연히 문제가 되지만 하나 더 있다고 문제가 될까?" 라는 생각이 들 수도 있죠. 하지만 모든 것이 그러하듯 지나치면 문제를 일으키게 됩니다. 그래서 구체적으로 어떤 유전자가 문제를 일으키는지 아는 것이 중요하죠. 그 특정 유전자의 발현이나 작용을 억제하면 다운증후군의 여러 증세를 완화할 수 있을 것으로 기대되기 때문입니다. 세계적으로 약 700명 중 1 명 꼴로 나타나는 비교적 흔한 다운증후군은 사실 불치의 유전병이지만, 최근에 이런 연구들이 진행되면서 관리만 잘하면 정상인에 가까운 생활을 할 수 있는 것으로 인식되기 시작하고 있습니다. 이 다운증후군에 관한 후속 연구는 이미 진행되고 있을 것 같군요.
다운증후군에서 면역 유전자가 문제를 일으켰을 가능성이 있다.
인간 21번 염색체에 있는 인터페론 수용체 유전자들의 과잉이 다운증후군의 생쥐 모델에서 발생에 이상을 야기한다.
다운증후군은 21번 염색체가 하나 더 있는 경우에 생기는 염색체 이상 질환이다. 과학자들은 아직도 어떻게 유전자의 과잉이 다운증후군을 야기하는지 잘 알지 못하고 있었다. 그런데 최근에 University of Colorado의 유전학자인 Katherine Waugh에 의해 4개의 인터페론 수용체 유전자의 역할이 알려지게 되었다. 이번 Nature Genetics에 발표된 논문에서 이들은 이들 유전자들의 역할을 밝혔고 어쩌면 인터페론 신호를 억제하여 다운증후군의 증세들을 완화시킬 수 있을 가능성을 보여주었다.
“나는 다운증후군을 고치거나 방지 하겠다는게 아닙니다. 다만 다운증후군 환우들이 좀더 행복하고 건강하게 살도록 돕고자 하는 거죠.” Waugh의 말이다.
인터페론(Interferon)은 면역계가 암이나 감염과 싸우는 과정에서 세포에서 분비되는 단백질이다. 이에 대한 수용체가 많은 다운증후군 환자들은 인터페론의 신호를 강하게 받게된다. 하지만 이것이 발생과정에 영향을 주는 것인지는 확실치 않다.
연결고리를 찾기 위해 연구자들은 다운증후군의 생쥐모델인 Dp16품종을 연구하기 시작했다. 생쥐의 다운증후군 모델은 상당히 어렵게 얻어진 것이다. 왜냐하면 사람의 21번 염색체에 있는 유전자들은 생쥐의 3개 염색체에 흩어져 있기 때문이다. 생쥐의 16번 염색체가 가장 큰 부분을 갖고 있고, Dp16 품종은 이중 120개 유전자의 잉여 복사본을 갖고 있다. 이중에는 Waugh가 연구하고자 하는 인터페론 수용체 유전자들도 포함된다. Waugh는 Dp16은 다른 생쥐 다운증후군 모델에 비해 증세가 덜 심각하며, 사람의 경우와 마찬가지로 다양한 세기의 증세를 나타낸다는 점을 상기시켰다.
CRISPR-Cas9 법을 이용하여 Dp16 품종의 4개의 잉여 인터페론 수용체 유전자를 제거한 후 발생과정에서 이상이 생기는지 조사하였다. “우리는 당시로서는 제법 큰 192 kB를 제거한 것이죠 지금도 그렇지만 당시에는 결코 작다고 할 수는 없는 크기죠.” University of Colorado 의 공동 연구자인 Kelly Sullivan의 말이다.
Dp16 품종은 심장의 발생과정에서 폐동맥과 대동맥의 융합과 같은 다양한 이상을 보인다. 이들은 인터페론 수용체 유전자가 이런 발생 이상의 원인임을 밝혔다. 즉, 잉여의 수용체 유전자가 없는 경우는 이런 이상이 발견되지 않았기 때문이다. 이 잉여 유전자를 제거하면 이 품종에서 흔히 발생하는 뇌, 두개골의 발생 이상과 특징적인 눈, 짧은 두개골 등이 나타나지 않았다.
이들 연구팀은 다운증후군에서 학습과 기억력 장애가 많이 나타나기 때문에 생쥐의 인지능력도 함께 검사했다. 물이 담긴 둥근 수조에 넣어 숨어있는 발판을 찾는데 걸리는 시간을 측정하는 방법으로 매번 발판의 위치를 바꿔가며 실험하였다.
The University of Colorado의 공동 연구자인 Joaquin Espinosa에 따르면 Dp16 품종은 기존의 발판위치를 피하지 못해 더 많은 시간이 걸리는 것을 알 수 있었고 이는 잉여의 수용체 유전자와 인지능력 장애의 관계를 알려주는 것이다. 이런 상태는 잉여의 수용체 유전자를 제거해도 완전히 회복되지 않았고 이는 아마 다른 유전자가 관여하는 것이 아닌가 짐작케하는 대목이다. “21법 염색체의 유전자들도 함께 제거되지 않고 단순히 인터페론 수용체 유전자만을 제거한 실험으로는 이 유전자의 역할을 정확히 가늠하기는 어렵습니다.” 이 연구에 참여하지 않은 Icahn School of Medicine at Mount Sinai의 면역학자 Dusan Bogunovic의 말이다. “우리는 일일이 잉여유전자를 제거하는 수 밖에 없습니다. 비록 이렇게 해도 각 유전자 간에 영향을 미치기 때문에 완전한 답을 구하기는 어렵겠지만 말이죠.”
이 연구는 다운증후군의 생쥐 모델인 Dp16 품종의 발생 이상이 인터페론 수용체의 과다에 기인한다는 것을 밝혔다. 하지만 이들 유전자가 사람에서도 비슷한 역할을 하는지는 확인되지 않았다. 인터페론의 신호를 막는 임상 실험을 할 수 있을 것이라고 Espinosa는 말한다.
이 결과들은 또한 인테페론이 태아 발생에 미치는 잠재적 영향을 밝히는데 중요한 것이며 자가면역질환 루푸스에 걸린 엄마에게서 태어난 아이의 심장 이상을 설명할 수도 있을 것이라고 한다.
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>
Kamal Nahas, Ph.D., Immunity genes may play a role in Down Syndrome. The Scientist Jul. 6, 2023