노화를 조절하는 법? 노화는 누구에게나 오는 거부할 수 없는 세월의 선물이다. 다만 사람에 따라 노화되는 속도와 양상이 다르고 이런 차이가 어디에서 오는지 노화를 막을 수는 없는지가 항상 관심의 대상이었다. 생물학의 발전은 이런 노화에 대해서도 새로운 해답을 내놓고 있다. 지난 2023년 1월에 Cell지에 발표된 논문에 따르면 DNA에 손상을 주는 효소를 넣어 발현시킬 경우 돌연변이 발생이 증가하지 않았음에도 노화가 빠른 속도로 진행되었음을 알 수 있었다. 이 효소는 DNA에 double break를 만드는 효소로 이 결과는 언뜻 보면 DNA가 많이 손상되면 노화가 촉진된다는 가설과 대체로 일치 하는 것 같지만, 사실 돌연변이 발생률에는 큰 차이가 없었다. 반면 후성유전학적 지도(epigenetic landscape)가 많이 바뀐 것을 볼 수 있었다. 즉, DNA부위에 따라 히스톤 단백질의 결합 정도가 상당히 틀린데, 이런 차이가 많이 없어진 것이다. 이 실험으로 DNA손상이 후성유전학적 변형을 유발하였고 그 결과 노화가 급속하게 진행되었다는 것이 입증된 셈이다. 사실 이미 많은 연구자들이 돌연변이 보다 후성유전학적 변화가 노화의 원인임을 주장하고 있었다. 이번 실험을 통해 DNA손상이 노화의 원인이라는 주장과 후성유전학적 변화가 노화의 원인이라는 주장의 연결점을 찾은 것으로 생각된다. 물론 DNA손상이 어떤 방식으로 후성유전학적변화를 일으켰는지 또 어떤 변화가 노화와 직접적으로 연관되어 있는지는 아직도 많은 연구가 필요하다. 하지만 다 밝혀질 때까지 기다리기엔 후원자나 연구자들의 수명이 너무 짧기에, 너무 서두르는 경향이 있지만, 많은 연구자들이 후성유전학적 변화로 인해 생긴 노화를 다시 되돌리는 방법에 많은 관심을 갖고 있다. 같은 논문에서도 ”노화현상을 되돌릴 수도 있을까?”라는 질문에 도전하였다. 이 연구자들은 야마나카 인자(Yamanaka Factor: Oct4, Sox2, and Klf4)라고 불리는 줄기세포 유도 인자들을 발현하도록 유도 하였다. 그 결과는 놀랍게도 분자적인 그리고 조직학적인 면에서 노화를 되돌린 것과 같은 효과를 볼수 있었다. 아직 정확한 기작은 모르지만 노화를 막고 되돌리고자 하는 시도가 성공할 수도 있을 가능성을 보여준 것이다. 사실 이런 실험 결과는 예전에도 시력을 잃은 쥐에 야마나카 인자의 유전자를 주입하여 시력을 회복시킨 경우가 보고 되면서 이미 그 가능성이 점쳐지고 있었다(Lu 등, 2020). 줄기세포유도인자(야마나카 인자)가 세포의 후성유전학적 특징을 원래대로 돌아오도록 도왔고 그 결과 세포가 다시 기능을 찾게 되었다는 것이다. 생각해보면 매번 아기가 새로 젊음을 지니고 태어나듯이 세포의 후성유전학적 변화를 걷어내고 다시 원점에서 시작할 수 있다면 젊음을 되찾을 수 있다는 얘기다. 다만 어떻게 안전하게 후성유전학적 변화들을 원점으로 돌려 놓을 수 있느냐가 회춘의 핵심 과제가 될 것이다. 옛 속담에도 “There are No Free Lunch.”라는 속담이 있다. Manjarrez A. 2023, Epigenetic Manipulations Can Accelerate or Reverse Aging in Mice. The Scientist, Jan. 12 News & Opinion Lu Y, Brommer B, Tian X, et al., 2020, Reprogramming to recover youthful epigenetic information and retore vision. Nature 588(7836): 124-129.

노화와 부실한 전사의 관계 전사(transcription)란 DNA를 주형으로 RNA가 만들어지는 것을 말한다. 지난 4월 12일 Nature에 발표된 논문에 따르면 노화란 전사과정에서 생기는 변화와 함께 일어나는 현상이고 또한 전사과정에 일어나는 변화가 바로 노화를 일으키는 원인이라고 한다. 이 결과는 그 동안 노화와 관련된 연구의 주 재료로사용되었던 생물들, 즉 초파리, 선충, 생쥐, 쥐, 그리고 사람 모두 에서 나타난 공통된 현상이라고 한다. 이러한 발견은 노화를 이해하는데 뿐 아니라 노화를 개선하는 방법을 모색하는 데에도 일조할 것으로 보인다. 호주 시드니의 UNSW에 속해 있는 Linsay Wu박사는 “우리가 어떻게 그리고 왜 나이를 먹는지를 이해하는데 완전히 새로운 지평을 열었다.”고 했다. 동물이 나이가 들면서 안좋은 돌연변이가 많이 생기고 또한 끝 부분은 계속 짧아지는 현상이 일어나는 것을 알고 있다. 많은 이들이 이런 변화가 유전자발현에 어떤 영향을 주는지 연구했지만 실제로 발현되는 과정, 즉 전사 자체에 어떤 변화를 주는지는 그다지 주목하지 않았다. 부실한 전사 논문의 핵심 저자이면서 컴퓨터전문가인 Beyer는 동료들과 함께 5 종류의 생물에서 나이가 들어감에 따라 전사에 어떤 변화가 일어나는지를 분석하였다.우선 노화되면서 실제로 DNA에 붙어 RNA를 생산하는 RNA중합효소II(RNA pol.II)에 어떤 변화가 생기는지 봤다. 평균적으로 나이가 들면서 RNApol.II의반응 속도는 빨라졌다. 하지만 정확도는 떨어졌음을 알 수 있었다. 즉, DNA서열과 RNA서열이 맞지 않는 경우가 많았다. 앞선 연구들에서 식사량을 제한하거나 인슐린신호전달을 억제할 경우 평균 수명이 늘어난다는 것을 밝힌바 있다. 따라서 이런 수명을 연장한 개체(초파리, 선충, 생쥐)에서는 과연 RNA pol.II에 변화가 있을지 조사한 결과 실제로 천천히 움직이는 것을 볼 수 있었다. 이에 더해 생쥐에서 저칼로리 식사를 시키면 역시 천천히 움직이는 것이 관찰되었다. 그렇다면 인위적으로 RNA pol.II의 속도를 줄이면 수명이 연장 될까? 실제로 RNA pol.II 유전자에 돌연변이를 일으켜 느린 전사가 일어나는 초파리와 선충을 만들어 조사한 결과 수명이 10 – 20% 정도 증가하는 것으로 나타났다. 반대로 다시 유전자 편집을 통해원래의 속도로 회복시키면 다시 수명이 정상이 되는 것을 볼 수 있었다. 이에 연구자들은 전사가 천천히 일어나는 것과 DNA의 응축에 생긴 변화와 관계가 있는지 조사했다. DNA분자의 많은 부위가 히스톤 단백질에 붙어 뉴클레오솜을 이루고 더 응축되어 발현이 잘 일어나지 못한 상태로 있다. 사람의 폐세포와 탯줄세포를 비교하여 나이든 세포는 뉴클레오솜의 수가 적다는 것을 알 수 있었다. 즉, RNA pol.II가 움직이는데 방해가 적다는 것이다. 그렇다면 인위적으로 히스톤 단백질의 양을 증가시키면 어떤 일이 벌어질까? 초파리실험에서 히스톤 양을 증가시키면 RNA pol.II의 속도가 느려졌고 동시에 수명도 늘어나는 것을 볼 수 있었다. 이 연구는 동물들이 노화되는 것이 후생유전학적 변화와 상관있다는 기존의 연구 결과 들과도 잘 부합한다. 또한 이상한 전사(Cryptic transcription)가 노화의 원인으로, 유전자가 아니거나 유전자의 일부만을 발현하면서 노화가 일어난다는 의견과도 일맥상통한다고 볼 수 있다. 즉, DNA에 생긴 구조적인 문제가 RNA합성을 잘 제어하지 못하고 빠른 속도로 일어나게끔 변화시키고 이런 변화에 따라 전사가 빠른 속도로 여기저기서 일어나게 만든다. 그 결과 전사가 효율적으로 조절되지 못하면 세포내 대사과정에 이상이 생기고 이것이 바로 노화의 원인이라고 할 수 있다. Gemma Conroy, Aging studies in fi ve animals suggest how to reverse decline. Nature News 12 April 2023. (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x) 원 논문: Debès, C. et al. Nature (https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y )(2023). Baylor College of Medicine, Cryptic transcription, a novel phenomenon in mammalian stem cells, linked to aging. ScienceDaily August 2, 2021. 원 논문2: Brenna S, et al. Nature Aging, 2021; DOI: 10.1038/s43587-021-00091-x

세포노화란? 세포노화는 세포수준에서 노화현상이 발현되는 것이고 이는 세포가 분열을 멈추고 세포분열의 G1기에 멈추었을 때 나타난다. 이때 세포에는 여러 형태적, 대사적 변화가 나타난다. 이런 변화에는 염색체의 전반적인 탈메틸화와 이질염색질 중점 형성과 같이 유전자의 발현 양상을 바꾸는 재구성도 포함된다. 이에 더해 나이든 세포는 크기가 크고 세포내 과립들도 많아진다. 나이든 세포는 세포자살(아폽토시스)이나 면역세포에 의해 몸에서 제거된다. 세포노화가 개체의 노화와 연관되어 있긴 하지만 배발생이나 상처치유, 그리고 항상성 유지에도 중요한 역할을 한다. 예를 들면 중추신경계의 발생과정에서 제대로 된 뇌와 척수의 형성을 위해 신경관의 일부가 노화과정을 거친다. 세포의 분열 능력에는 한계가 있다는 사실은 1961년 Leonard Hayflick과 Paul Moorhead가 사람의 섬유아세포를 지속적으로 계대배양(serial culture)을 하면서 처음으로 발견했다. 이들은 세포가 40-60회 분열하고 난뒤 멈춘다는 것을 알았고 이렇게 세포의 분열 횟수가 한정된 것을 “헤이프릭의 한계, Hayflick limit”이라고 부른다. 무엇이 세포노화를 부추기나? 세포노화는 여러 내부, 외부 요인들에 의해 격발된다. 예를 들면 내부적 요인으로 텔로미어의 축소, DNA 손상, 미토콘드리아의 부전, 후생유전학적 변화, 영양소의 결핍, 발암유전자 신호의 활성화 등이 포함된다. 외부적인 요인으로는 전자기파의 조사와 화학의약품 등에 의한 스트레스를 들 수 있다. 실험실에서 세포의 노화를 실험실에서 측정하기 위해서는 몇 가지 방법을 사용할 수 있는데, 세포의 라이소솜에 있는 노화-관련 B-갈락도시데이스 (senescence-associated B-galatosidase, SABG)의 활성, p16과 p21의 발현을 노화의 지표로 사용한다. 하지만 좀더 간단하고 세포를 직접 체취하지 않고도 노화정도를 측정할 수 있는 방법이 필요하다. 노화-관련 분비 형질(SASP) 노화된 세포의 주된 변화로 노화-관련 분비 형질(Senescence-associated secretory phenotype, SASP)을 들 수 있다. SASP는 노화된 세포에서 분비되는 물질로 여기에는 면역 증진사이토카인(proinflammatory cytokines), 주화성물질(chemokine), 단백질분해효소, 생장인자, 활성산소족(ROS), 그리고 세포외기질 단백질 등을 포함한다. 노화된 세포는 이런 대사물 들을 이용하여 주위의 세포들과 소통하고 주위 환경을 바꾼다. 예를 들면 SASP는 면역세포들을 끌어모아 노화된 세포들을 제거하기도 하고, 혈관형성인자들을 통해 조직을 재구성할 수도 있고 근접신호(paracrine signal)를 통해 다른 세포들을 늙게 만들 수도 있다. 노화와 늙음 노화는 다양한 세포군을 고갈시켜 늙는데 중요한 역할을 한다. 이 세포군에는 손상된 조직을 대체해주는 선구세포와 줄기세포도 포함된다. 노화된 세포의 SASP에 의해 염증이 증가하고 이는 여러 가지 노화와 관련된 질환, 즉 심장질환, 당뇨병, 암 등에 가능성을 높인다. SASP의 근접신호는 주위 세포들의 노화를 촉진한다. 노화와 암 암의 특징은 세포의 증식이다. 그래서 예전에 학자들은 노화과정에서 증식하는 세포들이 없어지니까 종양을 억제할 것으로 생각했다. 그러나 점점 여러 증거들이 SASP가 면역억제 환경을 조성하여 암의 발생을 돕는 것으로 나타나고 있다. 항노화 치료 노화방지(senolytic) 약품은 아폽토시스에 내성이 있는 노화세포만을 선택적으로 공격하도록 개발하였다. 이런 약품들은 노회한 세포의 아폽토시스 신호를 증가시키는 방법으로 작용한다. 이런 세포들의 제거는 섬유증(fibrosis, 손상된 부위가 두터워지는 현상)과 같은 질환에 중요하다. 또한 비만, 당뇨 환자의 경우에 지방조직에 노화된 세포들의 비율이 높아 지방세포 조직을 키운다. 폐 섬유증이나 신장질환의 경우는 이런 항노화 약품에 의해 증세가 개선되는 것으로 알려지고 있다. 다른 종류의 항노화 약품으로는 SASP를 억제하는 세노몰픽(senomorphic)약품들을 들 수 있다. SASP를 줄이는 것은 이웃한 세포로 노화가 전파되는 것을 막는데 중요하다. 예를 들면 룩소리티닙(ruxolitinib)의 경우 염증성 사이토카인 합성에 관여하는 JAK 신호경로를 억제하여 염증을 줄인다. 이 약품은 동물실험에서 만성 폐쇄성 폐질환을 처치하는데 효과적인 것으로 나타났다. 이밖에도 면역세포들이 공격하도록 만드는 노화백신도 생각해 볼 수 있다. 그런데 여기서 한가지 강조해야 할 점은 세포노화 현상은 발생이나 치유과정처럼 정상적인 과정에서도 나타나는 현상이다. 자칫 멀쩡한 세포를 공격할 수도 있다는 얘기다. 따라서 부작용 없이 사용할 수 있는 방법을 찾는 것이 필요하다. The Scientist Feb. 28, 2023, Elina Kadriu, Cellular Senescence: Why Do Cells Stop Dividing? Updated on March 24, 2023 L. Hayflick, P.S. Moorhead, "The serial cultivation of human diploid cell strains," Exp Cell Res, 25(3):585-621, 1961. W. Huang et al., "Cellular senescence: the good, the bad and the unknown," Nat Rev Nephrol, 18(10):611-27, 2022.