도파민(Dopamine)은 이해하기 어려운 분자이다. 나쁜 습관을 유발하기도 하지만 다른 한편으로는 살아가는데 꼭 필요한 행동들을 유도하는 중요한 역할을 한다.

도파민(Dopamine)은 흔히 욕을 좀 먹는다: 연구자들이 중독, 폭식, 강박증세 등에서의 기능에 집중 연구하기 때문이다. Stanford University의 정신과 의사인 Anna Lembke은 도파민을 인터넷과 소셜미디어의 과용의 원인이라고 주장한다. 즉, “젊은 세대에겐 스마트폰이 현대판-주사기이며, 젊은 인터넷 세대에게 디지털 도파민을 주입하는 셈입니다.”

Northwestern University의 산경과학자인 Talia Lerner는 도파민은 다양한 면이 있는 분자라고 한다. 이 얘기는 신호를 보내고 받는 신경세포의 종류에 따라 다른 의미, 다른 목적으로 사용될 수 있다는 것이다. 사실 도파민은 여러 건강하고 긍정적인 행동, 예컨데 학습, 사회적 유대관계(이성 간이나 부모자식 간의 관계를 포함), 운동 등에서 중요한 역할을 담당한다. 아래의 글은 도파민의 긍정적인 면을 부각시킨 글이다.

도파민 해독 유행에 “아니오”라고 말해야 한다고 연구자들은 경고한다.(Topic No. 098)

최근 도파민을 악마화 시킨 결과 일부 전문가 들 조차 “도파민 해독”을 권장하는 경우가 있다. 여러 가지 다른 방법이 제시되지만 대부분 먹기, 말하기, 소셜미디아 사용을 제한해서 일시적으로 도파민 수치를 낮추고 재설정하려는 부분이 있다. 하지만 연구자들은 이렇게 작동하지는 않는다고 입을 모은다: 도파민 회로는 복잡하고 다양해서 하나의 조절 장치에 의해 뇌 속 도파민 수준이 조절되는 것이 아니다.

“도파민성 신경(dopaminenergic neuron)은 아주 다양한 형태와 크기를 갖는다; 어떤 도파민성 신경은 다른 신경전달물질을 분비하기도 한다. 일부 집단은 전혀 다른 행태를 보여주며; 전통적으로 도파민은 보상을 위해 더 열심히 일하도록 장려하는 것으로 알려져 있다. 하지만 일부 도파민성 뉴런이 nucleus accumbens(보상회로의 일부)의 다른 곳에 접합을 이루고 있어 반대의 효과를 내는 경우를 볼 수 있었다.”라고 University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland는 말했다.

도파민성 신경은 우울증과 싸우는 역할을 한다.

많은 항우울증 제재가 세로토닌(serotonin)이나 노르에피네프린(norepinephrine)을 주요 목표물로 삼는데 반하여 일부 연구자들은 도파민 경로가 우울증 증세를 극복하는데 중요한 역할을 한다고 주장한다. 아직 기전이 알려지지는 않았지만 연구자들에 따르면 치료에 둔감한 일부 환자들은 하루 잠을 안자는 것이 속성 항우울제의 역할을 하는 것을 보여 주었다.  Northwest University의 신경생물학자인 Yevgenia Kozorovitskiy는 생쥐에서 수면 방해에 의한 우울증 완화효과는 medial prefrontal cortex에 도파민의 방출과 관계 있다는 것을 보여 주었다. 이 연구는 새로운 형태의 항우울제의 표적이 될 수도 있는 뇌 부위를 보여준 것이다.

사랑꾼 설치류가 유대관계에서 도파민의 역할을 연구하는데 도움을 주었다.

대부분의 실험에 사용되는 작은 동물 모델들은 강한 유대관계를 갖지는 않는다. 그래서 연구자들은 동물들의 사랑을 연구하기 위해서는 창의적인 방법을 찾아야 한다. 다행스럽게도 일부일처제의 들쥐(monogamous prairie voles; Topic No. 01)가 이런 유대관계를 연구하는데 좋은 실험동물임이 알려졌다. University of Colorado Boulder의 신경생물학자인 Zoe Donaldson는 도파민이 이 들쥐의 유대관계에 중요한 역할을 할 것임을 발견했다: 즉, 이 들쥐를 파트너와 계속 만나게 하면, 이들의 nucleus accumbens에 도파민이 방출되었다. 하지만 일단 유대관계가 끊어지면 이 도파민 변화양상에 반영되어 다시 헤어졌던 짝을 만나도 도파민 방출이 일어나지 않게 된다.

물을 마시면 보상을 느끼는 것은 도파민 덕분이다.

갈증을 느낄 때 물을 마시면 괘감을 느낀다. 이는 다소 이상한 것으로, 물을 마시고 실제로 우리 몸에 흡수되고 혈액으로 포함되어 삼투농도를 조절하는 데는 몇 분의 시간차가 있기 때문이다. “포만감 또는 수분 재충전이라는 개념과 보상감을 느끼는 것은 별개죠.”라고 California Institute of Technology의 생물학자이자 신체내부 불균형을 감지하고 이에 대한 수정행동이 어떻게 유발되는지 연구하는 Yuki Oka는 설명한다. 대신 생쥐의 연구에서 물 마시기가 뇌 속 보상회로의 일부인 nucleus accumbens에서의 도파민 방출을 유도한다는 것을 밝혔다.

다른 신경전달물질이나 신경조절물질들과 마찬가지로 도파민은 뇌의 다른 부위에서는 다른 역할들을 수행한다. 이것이 어떻게 마음상태, 인지능력, 그리고 행동에 어떤 영향을 주는지 알아 갈수록 과학자들이 이 도파민성 신호를 유익한 방향으로 끌어갈 수 있는 기술들을 개발하는데 도움이 될 것임이 분명하다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Hannah Thomasy, PhD., A deep dive into dopamine: detox, depression, and beyond. The Scientist Sep 25, 2024.

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즐거움을 주는 활동을 일시적으로 멀리하는 유행은 “도파민 (dopamine)” 재설정에 도움이 안되며 이 분자가 갖는 기능과도 부합하지 않는다고 한다.

2010년대 말부터 유행했던 도파민 디톡스(detox, 해독)이나 굶기(fasting)는 합리적인 잘 살기의 한 방법으로 소개되어 왔다. 도파민 디톡스의 정확한 정의는 언제나 가변적이었다. “The Definitive Guide to Dopamine Fasting 2.0,”의 저자인 심리학자 Cameron Sepah와 같은 다른 학자들은 이는 실제로 도파민을 낮추는 것은 아니라는 입장을 고수하며 단지 강박(장애)행동(compulsive behavior)을 줄이기 위한 인지행동 치료기법에 대한 별칭이라고 한다.

Sepah의 주장에도 불구하고 이 단어의 인기 덕에 여러 방송, 책, 그리고 건강 보조제 등을 통해 많은 사람들의 “최적의 도파민”을 만들기가 유행했다. 이에 평생 이 다양한 면이 있는 분자의 연구에 매달려온 과학자들이 분노하기도 했지만, 이 분야의 연구자라고 꼭 이 행동에 반대하는 것은 아니다. 대중매체를 검색하거나 술을 마시거나 리얼리티 TV쇼를 계속 보는 것을 멈추는 행동은 많은 사람들에게 도움이 된다. 하지만 이런 생활에 도움이 되는 행동의 원인 물질로 도파민을 넣는 것은 옳지 않다고 주장하는 것이다.

“만약 일상과 다른 행동을 한다면 좀더 새로운 것을 발견할 수 있고 이를 더 즐길 수도 있겠죠,” Northwestern University의 신경과학자인 Talia Lerner의 말이다. “이렇게 사람들에게 잘 받아들여지는 이유는 지난 수 천 년간 우리에게 익숙한 세계에 기초한 것이기 때문입니다.” Lerner가 지적했듯이 금식이나 특정행동을 금하는 것 등은 유대교, 기독교, 이슬람, 불교 등 전세계 종교의 오랜 전통이다.

“이는 원래 있었던 것입니다. 그리고 사람들은 이것의 가치를 이미 오래전부터 알고 있었지요.” Lerner의 말이다. “하지만 어떤 신경회로가 이런 활동을 가치있게 만드는지는 알려지지 않았습니다. 아마도 모두 도파민과 관련된 것은 아닐 겁니다. 이건 ‘도파민 낮추기’처럼 그리 단순한 것이 아니죠. 그래서 이 이름은 이상하기도하고 인기에 영합하는 것이며 이건 실제로도 맞지 않기 때문에 과학자들이 잘못되었다고 하는 겁니다. 그리고 이는 이 분자에 대해 대중들의 인식도 혼란스럽게 하죠.”

실제로 도파민 생성 시스템은 많은 회로와 수용체 유형과 조절자들이 관여하는 아주 복잡하고 다양한 것이다. 그래서 사실상 무의미한 “도파민 낮추기”와 같은 변형된 문구로 표현된다. 그리고 도파민은 그 동안 가장 많이 연구된 신경전달물질 중 하나 임에도 불구하고 과학자들은 이들의 기능과 행동에서의 역할에 대해 아직도 질문을 갖고 있다.

초라한 시작

도파민은 언제나 대중의 관심을 받았던 것은 아니다. 애초에는 단순히 뇌에서 아미노산의 일종인 타이로신에서 에피네프린이나 노르에피네프린으로 만들어지는 과정의 중간물질로 생각되었다. 1950년대 최초로 도파민이 자신의 역할을 하는 신경전달물질로 인식되었고 운동에서의 중요한 기능도 밝혀졌다. 그러다 사람의 뇌에 대한 사후 연구를 통해 1961년에 파킨슨병 환자의 뇌 특정 지역에 도파민이 없다는 사실이 알려졌고 이는 곧바로 환자들에게 L-DOPA를 투여하는 개기가 된다.

얼마 지나지 않아 도파민은 보상회로와 관계된 분자임이 밝혀졌다. 1970년대에서 80년대에 수행된 쥐 실험에서 뇌 안쪽 도파민 생성 신경의 세포체가 많이 존재하는 중뇌 지역에 전기 충격을 가하는 장치를 설치하였고, 쥐가 자발적으로 그 스위치 패달을 밝을 수 있게 설치하였다. 실험에 따르면 그 쥐는 1분에 110회까지 전기충격을 유발하는 패달을 계속 누르는 행동을 보였다. 이 때 전극이 설치된 도파민 생성 부위가 쥐에게 큰 기쁨을 주어 행동을 유발하는 보상중심(reward center)임을 알 수 있었다. 1980년대에 이와 비슷한 발견이 원숭이에서도 있었다.

이와 거의 동시에 도파민이 관련된 신호전달이 단순하지 않다는 것이 분명해졌다. 일단 동물이 어떤 징조가 보상과 연관되었음을 알게 되면, 이 중뇌의 도파민 생성 신경은 그 징조에만 반응하여 신경자극을 많이 생성한다. 그리고 보상을 받고 나면 그 징조를 완전 무시하는 경향을 볼 수 있었다. 즉, 징조가 있어도 잡음 정도에 해당하는 신경자극만이 생성되었다. 또한 징조가 있었음에도 보상을 받지 못하면 그 신경은 일시적으로 완전히 침묵하는 것을 볼 수 있었다. 이 현상들을 통해 과학자들은 이 도파민 신호의 목적은 보상을 나타내는 것이 아니라 예상되는 보상과 실제 보상 사이의 차이를 나타내는 것이라고 생각하게 된다.

발견 당시에는 잘 인식되지 못하였지만, 이런 초기 연구들은 단일한 도파민 생성 신경세포 집단 안에도 이질적인 집단이 있음을 알게 해주었다. 예를 들면 1992년 Schultz와 동료들은 측정한 세포들 중 보상 징조에 반응하여 신경자극을 더 많이 생성하는 세포들이 약 58%라고 보고하였다. 이는 보상 예측 오류 가설만으로는 이 신경세포들의 기능을 다 설명할 수는 없음을 알게 해준다.

미지의 도파민-세계로의 모험

기술이 발전하여 도파민 생성 시스템을 좀더 깊게 연구할 수 있게 되었고, 시냅스 연결 지도와 각 단일 세포의 전사 양상을 알 수 있게 되었다. 이들은 더 깊이 알수록 더 복잡해진다는 걸 발견할 수 있었다.

인간의 뇌에 존재하는 약 800억개의 세포 중에 약 400,000 ~ 600,000개의 세포만이 도파민을 생성하는 것으로 알려졌다. 이들은 뇌의 전 지역에 넓게 뻗어 있다. “도파민은 어느 지역에 분비되냐에 따라 기능이 다르다는 것은 분명합니다.” University of Calgary의 신경생물학자인 Stephanie Borgland의 말이다.

이에 더해 Borgland는 지난 15년간 도파민 신경들 간의 차이에 중요성을 알게 되었다. “도파민 생성 신경은 다양한 형태와 크기가 있고 어떤 것은 다른 신경전달물질도 분비하였다. 어떤 종류들은 전혀 다른 방향으로 작용하는 것을 발견할 수 있었다. 즉, 전통적으로 도파민은 측중격핵(아쿰벤스핵. nucleus accumbes) 지역을 자극하여 동물로 하여금 방금 했던 행동을 다시 하도록 만드는 것으로 알려져 있는데, 어떤 연구자들은 이 지역 외 다른 곳으로 연결된 도파민 신경들은 그 반대의 효과를 나타내는 경우도 있음을 보여주었습니다.”

더 복잡하게 만드는 건 Lerner에 따르면 도파민이 보상 예측의 오류에만 관여하는 것이 아니라 일반적인 예측에 관여하는 것 같다는 점이다. “비록 이들 징조 간에 분명한 관계가 없더라도, 징조 A가 징조 B의 단서가 된다는 것을 배우도록 도와주는 것일지도 모릅니다.”라고 말했다.

과학자들은 도파민 시스템의 요소들을 분리하는 데 진전을 보여줬다. 즉, 도파민의 수용체 5 가지 종류를 밝혀냈고 이들의 차이를 연구했다. 이들은 도파민 생성세포도 유전자 발현 양상과 기능 그리고 질병관련성에 따라 유전적으로 다른 하류집단으로 나눌 수 있었다.

하지만 아직도 도파민의 생리학과 기능을 완전히 이해하려면 멀었다. 도파민이 중요한 분자이긴 하지만 대개는 독립적으로 작용하진 않는다. 다른 신경집단이 도파민 생성 신경의 활성을 매개하며 다른 신경전달물질 예컨데 엔돌핀, 오렉신, 세로토닌 등의 물질이 도파민의 작용으로 알려진 행동에 관여한다. “우리가 알면 알수록 또 다른 질문들이 나오는 셈입니다.” Lerner의 말이다.

아직 해결해야할 문제가 많지만 Borgland와 Lerner는 도파민 굶기 또는 디톡스라는 아이디어는 도파민에 대한 과학적 지식과는 맞지 않는 것 같다고 한다.

하루 중 어느 시점에 잠깐 즐거운 활동이나 일상적인 일을 멈춘다면 후에 더 즐겁게 시작할 수 있을 것이다. 하지만 이는 도파민의 “재설정”이라고 하기는 어렵다고 Borgland는 말한다. 이는 아마도 어떤 행동을 잊게 만들거나 갈망을 막기는 불충분할 것이라고 한다.

“도파민 굶기는 이 도파민이 없는 기간 동안 당신의 뇌가 재설정 되는 것을 가정한 것입니다.” 그녀는 말을 이었다. “하지만 사실 그 기간 동안 그 (도파민 분비를 증가시키는) 행동을 하지 않은 것에 불과합니다. 그렇다고 해도 여러분이 그 습관은 그대로 갖고 있는 것과 같습니다.” 그녀는 또한 한 연구에 대해 소개했다. 쥐에게 코카인 같은 약물을 지속적으로 투여할 경우 뇌 속 여러 지역의 도파민 시스템은 약물을 금지한 후 한달 또는 그 이상 동안 변화한 상태로 남아있었다. – 이는 수명이 2~3년 정도되는 동물에겐 아주 긴 시간이다.

“도파민은 복잡하고 아주 미묘하다고 할 수 있어요.” Borgland는 말했다. “”그리고 도파민 굶기는 아마 결코 도움이 되지 않을 것 입니다.” 습관을 바꾸려면 새로운 배움이 있어야 해요. 시간이 걸리는 일이죠.”

일부 연구자들은 도파민 굶기는 그 결과가 불분명할 뿐 아니라 이 중요한 신경전달물질에 대한 잘 못된 사용이라고 우려하며 어쩌면 해로울 가능성도 있다고 한다.

“제가 걱정하는 건 만약 사람들이 (비-행동적인 방법으로) 그들의 도파민을 제거하는 경우입니다.” University of Iowa의 신경학자인 Nandakumar Narayanan의 말이다. 그는 의과학자로 파킨슨병 환자와 그 외 신경질환자들의 치료에 참여하고 있어 약물학적으로 도파민을 높이느냐 낮추는 위험성에 대해 정확히 인식하고 있다. “이는 시스템을 망칠 위험이 있어요.”라고 말했다.

“과학정보교환은 호기심을 일으키고 키우는 역할이 있다고 봅니다. 이런 것들은 공공기관의 과학자로서 중요하다고 보죠.”라고 말한다. “하지만 이게 엉뚱하게 어떤 특정 치료법의 추천으로 돌변할 때가 걱정입니다.” 특히 증거도 없이 특정 보조제나 그 밖에 제품들의 추천으로 이어질 때 문제가 된다.

“저는 객관화, 이중맹검법, 위약-대조군, 양질의 의료증거 속에서 살고 있어요.”라고 그는 말했다. “우리가 어느 증거가 진짜인지 확인하기 위해 사회에서 많은 비용을 지출하고 있어요 -그리고 저는 저의 시간 대부분을 쓰고 있죠- 그리고 이를 출판해서 많은 사람들이 읽을 수 있게 하는 거죠. 그래서 이런 일이 우리가 주목해야 할 일입니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다>

Hannah Thomasy, 2024, Debunking the dopamine detox trend. The Scientist Jul 31, 2024

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세포의 숙성은 세포의 기능에 변화를 주는 유전자 발현, 신진대사 그리고 생리적 변화를 수반한다. 사람의 신경은 대부분의 다른 세포에 비해 이 과정이 훨씬 오래 걸린다. 어떤 신경 세포는 거의 20년이 걸리는 것도 있다. 가설에 따르면 이런 장기간의 숙성이 인간 두뇌의 특이한 특징을 만드는데 기여한다고 한다. “이게 사실인지 모르는 이유는 아직 실험적으로 발생과정의 기간이 신경회로에 어떤 역할을 미치는지 알아볼 수 없었기 때문이죠.” Vlaams Institute for Biotechnology의 신경생물학자인 Pierre Vanderhaeghen의 말이다.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 연구진이 Nature에 발표한 논문을 통해 후성유전학적 조절이 전사과정을 방해하여 인간 두뇌의 숙성을 지연시킨 다는 사실을 보여주었다. 뇌의 발달과정에 대한 이러한 조절을 이해 함으로써 각종 뇌 질환의 연구 모델과 가능성을 한층 향상 시킬 수 있을 것이다.

인간 신경의 숙성 기전과 그 메카니즘을 연구하고 있는 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 발생생물학자이자 이 논문의 저자이기도 한 Gabriele Ciceri에 따르면 “이 과정은 종에 따라 특징적인 형질로 알려져 있으며, 실험실로 옮겨진 경우에도 유지되는 것으로 미루어 세포가 특정한 과정을 수행하는 속도를 조절하는 세포내 요인이 있을 것으로 여겨진다.”고 한다.

신경 숙성과 관련한 세포 수준의 조절과정을 연구하기 위해, Ciceri와 그의 연구팀은 새로운 인간 만능 줄기세포(human pluripotent stem cell, hPSC) 배양법을 개발하여야 했다. 세포분화를 유도하는 2 가지 경로를 차단하여 같은 시기에 해당하는 신경 줄기세포를 얻었다. 그리곤 이들을 신경세포로 분화시켰다.

이렇게 동기화된 신경세포 배양을 통해 시냅스 형성, 세포 길이 신장, 그리고 전기적 성질을 추적하여 100일 이상에 이르는 숙성과정을 관찰하였다. 즉, RNA-염기서열분석과 assay for transposase-accessible chromatin(ATAC) sequencing을 통해 신경신호생성과 연결 그리고 대사과정이나 면역과정에서 역할을 하는 유전자들이 점진적으로 활성화되는 과정을 보여 주었다.

연구자들은 이런 숙성과정 동안 염색체 구조와 후성유전학적 경로와 관련된 유전자들이 감소하는 것을 알 수 있었고 이들이 숙성과정을 조정하는데 어떤 역할을 하는지 알아보았다. 즉, 신경세포에서 선택적으로 이런 유전자들을 제거하여 보았다. 염색체 구조를 조절하는 유전자의 상실은 숙성과 관련된 유전자의 조기 발현을 유도하고 전기신호 생성능력이 일찍 발달하게 만들었다.

다음으로 연구자들은 히스톤 변형 효소들에 대한 억제제들을 이용하여 후성유전학적 변형이 숙성과정에 어떤 역할을 하는지 알아보았다. 이 단백질 중 3 가지에 대한 억제제가 각기 독립적으로 신경의 숙성과정을 촉진했다. 연구진은 신경숙성에 중요한 역할을 하는 특정 단백질, enhancer of zeste homolog 2(EZH2)의 기능에 초점을 두었다. 전구세포에서 EZH2를 억제할 경우 활동전위, 시냅스 표지 유전자, 그리고 숙성 RNA의 발현이 처리하지 않은 신경세포에 비해 증가하였다.

EZH2는 DNA결합 히스톤 단백질에 메틸기를 첨가하기 때문에 연구진은 숙성기간 동안 전구세포와 신경에서 이 특정한 히스톤 단백질의 변화를 살펴보았다. 전구세포에서는 시냅스형성과 관련된 유전자들 일부는 억제와 활성화 두 가지 후성유전학적 특성이 모두 나타났다. 이런 유전자들은 준비 상태임을 알 수 있다. 반면 다른 유전자들은 초기에 후성유전학적으로 억제 신호와 일치하였고, 후기로 갈수록 전사를 활성화 시키는 방향으로 히스톤이 변형된다. EZH2를 억제하면 초기 신경세포에서 억제성 변형이 줄어드는 것을 볼 수 있다.

이런 숙성 관계 유전자의 직접적인 조절 이외에도, EZH2에 의한 억제성 변형에 의해 전구세포 안에서 다른 염색질 조절 유전자들이 대기 상태를 유지하는 것을 보여 주었다. 보통 신경세포가 숙성하거나 또는 EZH2의 작용을 억제하면 이런 조절자들의 활성화로 이어지고 세포의 발생에 관여하게 된다. “우리는 이 억제 장치를 풀어 이 숙성과 관련된 유전자들의 발현을 보다 빨리 일어나게 한 겁니다.” Ciceri의 말이다.

Dl 연구에 직접 참여하지 않았던 Vanderhaeghen은 염색질 조절자들에 대한 영향은 신경세포의 숙성 속도와 일하는 것을 발견했다. 하지만 그는 어떻게 대사 과정과 같은 다른 요인들이 여기서 발견된 억제현상과 관계되는지 더 궁금해 했다. “만약 이걸 시계라고 가정한다면, 이는 하나의 시계인가요? 아니면 다른 것과 연계된 것인가요?”라고 그는 물었다.

Ciceri의 바램은 여기서 발견된 사실과 방법들이 다른 연구자들이 보다 일정한 숙성과정에서 신경활성과 발생을 연구하는데 도움이 되었으면 하는 것이다. 이는 또한 뇌의 다른 부위를 연구하거나 다른 종간에 숙성 속도를 비교하는데 도움이 될 것이라고 보고 있다. “나는 이런 일종의 후성유전학적 시계가 어떻게 조절되는지 그 기전을 알고 싶은 마음입니다.” 라며 Ciceri은 말을 마쳤다.

<이 글은 아래의 기사를 편역한 것입니다.>

Shelby Bradford, 2024, Human neurons play the waiting game. The Scientist Jun 5, 2024.

<원문 References>

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생쥐 뇌의 전사 인자 하나가 스트레스, 사회적 행동, 그리고 면역력에도 영향을 준다.

오래 전부터 과학자들은 여러 유전자의 발현을 조절하는 전사인자(transcription factor, TF)가 행동을 조절하는 핵심 역할을 할 것이라 생각해 왔지만, 그 실예를 찾아야 했다. Virginia Commonwealth University의 신경과학자인 Peter Hamilton은 수 년 동안, 특히 사회적 행동과 관련된 전사인자 연구에 매진해왔다. 이들은 2019년 생쥐에서 스트레스 회복력(stress resilience)과 관련된 전사인자를 발견했다. 이들은 최근의 연구에서 같은 전사인자가 사회적 행동들을 전반적으로 조절하며, 또한 면역에도 관계되었음을 밝혔다. 이들의 발견은 Translational Psychiatry 지에 보고되었고, 이는 포유류의 사회적 행동에 대한 유전적 근거를 밝혔을 뿐 아니라 정신 질환과 관련된 유전자를 밝히기 위한 토양을 마련한 셈이다.

Hamilton이 처음 밝힌 신경 조절자는 TF의 가장 큰 그룹, Krüppel-associated box (KRAB) zinc finger proteins (ZFP)에 속하는 전사인자다. 이 그룹에 속하는 TF들은 유전자 발현을 조절할 뿐 아니라 특히 transposable element(트랜스포손; 이동인자; 다른 유전자들에 영향을 미치는 DNA 서열을 포함한다)를 억제한다. 최근의 연구에서 이들이 주목하는 전사인자, ZFP189에 대해 기능이 완전히 달라지는 합성체(synthetic)를 만들어 어떻게 스트레스에 영향을 주는지 연구하였다. 즉, ZFP189의 억제 부위를 통째로 제거하여 이동인자에 대한 억제효과는 제거하고 도리어 활성자를 만든 것이다. 이어서 연구자들은 생쥐에게 합성체 또는 정상인 Zfp189 유전자를 잉여로 넣어 발현시켜 보았다. “아마도 이동인자가 너무 많거나 너무 적어서 사회적 행동에 조절장애가 생기는 지점이 있을 것입니다.”  Hamilton의 설명이다.

곧 이들은 합성체 TF가 신경생리에 문제를 일으킨다는 것을 알 수 있었다. 합성체 TF를 발현시킨 경우 정상 TF를 발현시킨 것에 비해 전전두엽(prefrontal cortex)의 신경들이 버섯 형태의 돌기를 내는 것을 볼 수 있었다. 이 부위는 스트레스를 감지하는데 중요한 역할을 하는 곳이다.

다음으로 이런 변형이 스트레스 내성에 어떤 영향을 미치는지 보기 위해, 합성체 ZFP189를 가진 생쥐를 크고 난폭한 생쥐와 같은 방에 넣어 보았다. 대개의 생쥐들은 다소의 적대감을 견딜 수가 있는데 이 생쥐들은 달랐다: 이들은 사회적으로 완전히 따로 놀았다. 이 과정에서 연구자들은 ZFP189가 단순히 스트레스에 대한 반응에 영향을 미칠 뿐 아니라 좀 더 넓게 사회성에도 영향을 줄 지 모른다고 생각하게 되었다.

ZFP189가 집단에서 어떤 영향을 미치는지 알아보기로 했다. 이 합성체 TF를 갖는 생쥐가 위계질서를 인식할 수 있는지 알아보기 위해, 연구진은 사회적 우월성 관 실험(social dominance tube test)를 수행했다. 이 실험은 2마리가 같이 통과할 수 없을 정도로 좁은 관의 양끝에 생쥐를 서로 마주보는 방향으로 가게 하여 어느 놈이 돌아서는지 알아보는 것이다. 일반적인 경우는 대개 상위에 있는 생쥐가 그냥 지나가고 아래 위치에 있는 생쥐가 돌아 나온다. “우리가 이 합성체 TF를 갖는 생쥐를 넣고 실험한 결과는 완전히 임으로(random chance) 일어났고 우리가 전혀 기대하지 않았던 결과가 나왔다.

상대의 사회적 지위에 상관없이 합성체 TF를 가진 생쥐는 반 정도가 그냥 지나갔고 반 정도는 돌아 나왔다. “이는 이 전사인자가 사회적 지위를 인지하는데 관여한다는 것을 말해줍니다.” Hamilton의 지적이다.

이 TF가 생각보다 더 많은 인지 작용에 관여한다는 것을 알게 되면서 연구진들은 합성체 TF에 의해 영향 받는 전전두엽의 신경들을 RNA sequencing(염기분석)을 통해 분석하기에 이르렀다. 합성체 ZFP189는 수 백개의 전이 인자들을 활성화 시켰다. 이들은 유전자 발현에 관해 도미노 효과를 가질 것으로 여겨지는 것들이다. 더 깊이 연구한 결과, 합성체 ZFP189에 의해 깨어난 전이 인자들은 면역 유전자들을 막는 반면, 정상 ZFP189 는 이들의 발현을 촉진시킨다는 것을 발견하였다.

ZFP189가 일반적으로 면역 유전자들의 발현을 활성화 시킨다는 사실이 알려지면서 과학자들은 의문을 품게 되었다. 뇌는 면역에 관한한 특수한 기관이다. 즉, 병원균을 막는 물리적인 장벽을 갖고 있어 면역세포의 지속적인 감시가 덜 이루어지는 곳이다. 따라서 연구자들은 이들 면역 인자들이 평소에 전전두엽에서 무슨 일을 하는지 알 수가 없었다. 예전에 과학자들은 염증이 생긴 개인은 사회부터 격리되고자 하는 경향이 있다고 제안한 적이 있다. 이는 감염의 사회적 확산을 막는 순기능이 있고, 따라서 이 면역 유전자들이 개체가 아플 때 사회로부터 은둔하는 행동을 유발한다는 가설을 세울 수 있다.

“신경과학계에서 뇌와 면역기능이 가깝게 연결되어 있다는 주장은 유행처럼 번지고 있습니다.” the Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne의 분자 유전학자 이자 이 연구에는 직접 관여하지 않았던 Didier Trono의 말이다. “사실, 어떤 신경작용의 지배 유전자(master gene)로 보이는 조절인자는 면역 기능에서도 중요한 조절자로 보입니다.” 이에 더해 생리학적으로 이들이 연결되어 있을 것이라고 한다. Hamilton은 이와 달리 면역 인자들이 뇌에서 또 다른 기능을 갖게 되었을 것이라고 주장했다.

사람에서 ZFP189의 기능은 아직 알려지지 않고 있다. “이 연구는 생쥐에서 이루지긴 했지만, 한가지 재미있는 사실은 KRAB ZFP중 하나는 인간에서도 유사 유전자가 발견되었다는 겁니다.” Trono의 말이다.

이어서 Hamilton의 계획은 이 TF를 연구하여 신경관련 질환에서의 역할을 맑히는 것이다. “이 연구에 의해 전이 인자가 뇌 질환 중에 많이 나타나는 사회성 결여에 대한 적절한 기전을 밝혀줄 것입니다.” 라고 말을 맺었다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Kamal Nahas, PhD. 2024, One gene with a domino effect on social behavior. The Scientist Apr. 29, 2024.

<원 기사 references>

1. Lorsch ZS, et al. Stress resilience is promoted by a Zfp189-driven transcriptional network in prefrontal cortex. Nat Neurosci. 2019;22(9):1413-1423.

2. Truby NL, et al. A zinc finger transcription factor enables social behaviors while controlling transposable elements and immune response in prefrontal cortex. Transl Psychiatry. 2024;14(1):59.

3. Playfoot CJ, et al. Transposable elements and their KZFP controllers are drivers of transcriptional innovation in the developing human brain. Genome Res. 2021;31(9):1531-1545.

4. Yang P, et al. The role of KRAB-ZFPs in transposable element repression and mammalian evolution. Trends Genet. 2017;33(11):871-881.

5. Fueyo R, et al. Roles of transposable elements in the regulation of mammalian transcription. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(7):481-497.

6. Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):410-422.

과학자들은 염증을 조절하는 뇌 세포를 찾았고, 어떻게 면역반응을 감시하는지 밝혀냈다.

과학자들은 오래전부터 뇌가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고는 있었지만 어떻게 하는지는 모르고 있었다. 최근에 과학자들은 신체 말단 부위에 있는 면역의 원인균들을 감지하고 온몸의 면역반응을 조절 하는 세포들을 뇌줄기(뇌간, brain stem)에서 발견하였다. 즉, 생쥐모델에서 caudal nucleus of the solitary tract (cNST)이라고 불리우는 일군의 세포들을 뇌줄기 부위에서 발견하였다. 이 부위는 미주신경이 연결된 부위로 생쥐의 복강에 주입된 Lipopolysaccharide (LPS: 강력한 면역 유도물질)에 의해 활성화되었다.

지난 5월 1일 Nature지에 발표된 결과에 따르면 뇌가 면역반응을 촉진하거나 완화시키는 분자들의 절묘한 균형을 유지 하는 것으로 여겨지며, 이 발견은 자가면역질환이나 그 밖에 과도한 면역반응 때문에 생기는 증세들에 대한 치료제 개발로 이어질 수 있다고 한다.

이런 발견은 검은 백조를 발견한 것(Black-swan event)과 같다고 할 수 있다. – 전혀 예상 못했지만 일단 발견되고 나면 온전히 인정되는 경우이다. Yale University in New Haven, Connecticut의 면역학자인 Ruslan Medzhitov의 말이다. 뇌 줄기는 호흡 조절 등 여러 가지 중요한 기능을 수행한다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 그는 이 연구가 여기에 더해 “우리가 접해 보지 못한 아주 새로운 차원의 생물학을 보여주었다.”고 했다.

뇌가 감시한다

일단 침입자를 감지하면, 면역계는 면역세포들과 염증을 유발하는 물질들의 홍수를 촉발한다. 이런 염증반응은 정교하게 조절되어야 한다: 너무 약하면 감염의 위험에 처하게 될 것이고, 너무 강하면 자신의 조직이나 기관을 손상시킬 위험이 있기 때문이다.

기존의 연구에서는 미주 신경(소화기, 심장 박동, 면역계를 조절하는 부교감신경계의 일부; vagus nerve)이 면역계에 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 하지만 면역 자극에 의해 활성화되는 특정 신경세포들이 있는지는 불분명했다. 이 연구를 주도한 US National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland의 신경면역학자인 Hao Jin의 말이다.

이를 알아보기 위해 Jin과 그의 연구진은 생쥐의 복강에 염증반응을 일으키는 박테리아 성분을 주입하고 뇌의 활성을 조사해 보았다.

그 결과 면역반응이 일어나면서 반응을 하는 cNST 신경세포들이 뇌줄기에서 밝혀졌다. 이 신경들을 약물로 활성화시키면 면역분자들의 수치가 감소하였다. 반면에 이 신경들을 침묵시키면 걷잡을 수 없는 면역반응이 일어났다. 몇몇 면역관련 분자들은 뇌줄기가 온전한 생쥐와 비교해서 300% 까지 증가한 것을 볼 수 있었다. 이 신경세포들은 마치 “뇌속에 조절장치”처럼 적절한 수준에서 면역반응이 유지되도록 작동한다. 이는 Columbia University in New York City의 신경과학자인이며 공동 저자이기도 한 Charles Zuker의 말이다.

연구자들은 cNST 신경세포들에 대한 단일세포 RNA 염기서열분석을 시도하여 dopamine beta-hydroxylase(Dbh)의 발현이 염증억제에 중요한 역할을 하는 것을 알아내었다. 이들은 또한 미주신경계의 위치한 일군의 감각신경들을 밝혀냈다. 이들은 신체에 감염을 감지하여 DBH 신경에 전달해주는 역할을 한다. 이 미주신경들을 자극하면 생쥐모델에서 패혈증, 궤양성 대장염 모델에서 생존율을 높이고 조직손상을 줄일 수 있었다.

이어진 연구를 통해 미주신경에 두개의 서로 다른 그룹이 있다는 사실을 밝혔다: 하나는 면역증진(pro-inflammatory) 분자들에 반응하고 다른 하나는 면역억제(anti-inflammatory) 분자들에 반응하였다. 이 신경들은 뇌에도 신호를 보내 면역반응이 전개되는 것을 감시하도록 해준다. 과다한 면역 반응을 하는 특징을 가진 생쥐에서 항염증 신호를 전달하는 신경들을 인위적으로 자극하면 염증이 감소되었다.

자가면역증세를 완화하다

새로이 발견된 신체-뇌 연결망을 조절하는 방법을 찾는다면 면역반응에 이상이 생긴 여러 질환들, 즉 자가면역질환이나 long COVID (SARS-CoV-2 감염 이후에 오래도록 쇠약한 증세가 지속되는 경우) 등을 고치는데 기여할 것이다. 예전부터 미주신경을 표적으로 삼아 다발성신경증(multiple sclerosis)이나 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 등을 치료할 수 있다는 증거들이 있어왔고 이는 면역을 조절하는 특정 미주신경세포들을 통해 치료될 수 있음을 시사하는 것이다.  “하지만 거기 까지는 아주 먼 길이 될 것입니다.” Zuker의 말이다.

이 연구에서 밝혀진 신경망 이외에도 면역신호를 뇌에 전달하는 다른 경로가 있을 수 있다고 Harvard Medical School in Boston, Massachusett의 신경과학자인 Stephen Liberles은 말한다. 이는 반대로 뇌가 면역계에 신호를 보내 염증을 조절할 수 있을 지도 불 분명하다. “우리는 이제 표면을 좀 긁은 정도라고 봅니다.” 그는 말을 이었다. “우리는 뇌가 면역계와 어떻게 연결되어 있는지 기본적인 법칙을 이해할 필요가 있습니다.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Giorgia Guglielmi (2024) Found: the dial in the brain that controls the immune system. Nature News 01 May 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01259-2

<2024년 11월10일 아래의 기사를 읽고 보충하였습니다.>

Hannah Thomasy, Ph.D. 2024, A neural thermostat stes the insensity of immune responses. TS Digest Nov. Issue 1, 2024

<원 논문>

Jin, H., Li, M., Jeong, E., Castro-Martinez, F. & Zuker, C. S, Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07469-y (2024).

급격한 스트레스는 예상되는 신체 손상에 대비하여 면역세포들을 골수로 이동시키는데. 이는 전염성 질환에 걸릴 위험이 높아지는 결과를 낳는다.

급성 또는 만성 스트레스는 백혈구세포에 영향을 주어 감염에 대항할 능력을 감소시킬 수 있다. 하지만 어떻게 뇌가 면역계와 소통하는지 알려진 바가 많지 않다. The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York의 교수인 Filip Swirski는 이런 형태의 신체 기관간 정보교환의 유형을 연구하고 있다. “큰 질문은 우리 몸의 각 기관들이 어떻게 외부환경 변화나 수면, 식사, 운동, 또는 스트레스 등 생활 속 상황변화에 반응하느냐 하는 겁니다. 우리 신체는 우리가 겪는 환경의 변화에 실질적인 적응을 해야 하니까요.” Swirski의 말이다.

2022년에 Nature에 발표된 논문에 Swirski와 그의 연구진들은 생쥐에 급격한 스트레스를 가할 경우 면역계에 심각한 변화가 유도된다는 것을 보여 주었다. 즉, B세포와 T세포 그리고 비만세포(monocyte)가 림프절을 떠나 골수로 이동한 것이다. “어떻게 이렇게 빠른 시간 안에 이렇게 급격한 변화가 생기는지 모두들 놀랐습니다.” 연구-의사이며 이 논문의 제 1 저자인 Wolfram Poller가 말했다. 이런 스트레스-유도 면역계의 변화는 감염에 대한 취약성에 영향을 주고, 그 결과 독감이나 SARS-CoV-2 감염에 대한 저항력이 감소한 것이다.

이어 Swirski의 연구팀은 이런 면역계의 물리적인 변화를 유도한 뇌의 특수한 연결망을 알아 보았다. 연구진은 스트레스와 싸움-또는-도망 반응(fight-or flight response)를 관장하는 교감신경계(Sympathetic Nervous System, SNS)에 의해 조절되는 paraventricular hypothalamus(PVH)를 알아보았다. 이 PVH구역의 특정 신경세포들을 자극 또는 불활성화시킨 결과, 이들이 백혈구들의 골수로의 이동을 조절한다는 사실을 알게 되었다. 즉, SNS에 의해 스트레스호르몬(glucocorticoid)이 분비되고 이 호르몬이 백혈구에서 골수로 유도하는 주화물질(chemokine)의 수용체인 CXCR4의 발현을 높인 결과라는 것이다. 림프조직은 면역계에서 중요한 역할을 담당하기 때문에, 생쥐의 자가면역 질환에 영향을 미쳐 스트레스가 주어지면 면역세포들이 림프절에서 이동해 나가기 때문에 염증이나 마비 등의 손상이 감소하는 것으로 나타났다. 이런 실험 결과는 정신적 스트레스가 감염성 질환에 저항하는 능력을 떨어뜨린 반면에, 자가면역 질환으로 가는 반응을 완화시킬 수도 있다는 점을 보여주었다.

또한 Swirski와 연구진은 강한 스트레스에 반응하여 백혈구의 일종인 호중구(neutrophil)가 각 조직에서 늘어나는 것을 발견했다. 호중구는 조직손상을 회복하는데 역할을 하며 따라서 이들의 분포 확대는 앞으로 예상되는 조직손상에 대비하는 셈이다. 과학자들은 교감신경계를 살펴보았고 놀랍게도 호중구의 반응에는 관여하지 않는다는 사실을 발견했다. 그 대신 스트레스에 따라 변하는 근육의 단백질인 CXCL1이 혈액내 호중구의 조절자로 밝혀졌다. 뇌에서 근육을 조절하는 운동피질 부위를 자극하거나 불활성화 시켜 호중구의 반응을 제어할 수 있었다. 이는 뇌의 특정 부위가 면역계에 연결되었음을 보여주는 첫 사례라고 할 수 있다.

“이 논문이 밝힌 것은 뇌의 자세한 경로가 면역계의 서로 다른 부분을 조절하는 데 중요하다는 것입니다.” Andrew Weil Center for Integrative Medicine at the University of Arizona at Tucson의 연구책임자이며 이 연구에는 직접 참여하지 않은 Esther Sternberg의 말이다. “우리가 (상처를 입을 가능성이 많은) 싸움-또는-도망 반응이 필요한 스트레스 상황에서 면역계가 호중구가 어디에 위치해야 하는지 알려준다는 것이 얼마나 훌륭하고 놀라운 일입니까.”

스트레스가 신체의 손상에 대비하는 동안 면역반응을 완화해서 감염에 취약해지는 것이다. Swirski와 연구진은 이제 사회-경제적인 상황에 대처하면서 만성 또는 급성 스트레스를 안고 사는 사람들에게 이 발견이 제시하는 것이 무엇인지, 이들의 신체가 바이러스 감염에 준비가 되었는지 알아보고자 한다. “사회-경제적 요인이 정말 면역계에 불리하게 작용하는지 알아보기 위해 이런 관계를 알아볼 필요가 있다고 생각합니다.”고 Swirski가 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Jennifer Zieba, PhD. Psychological stress distracts the immune systems from fighting infections. TheScientist Aug 8, 2022.

<원 Reference>

W.C. Poller et al., “Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress,” Nature, Epub ahead of print, 2022.

플라나리아는 머리와 뇌를 비롯한 신체 모든 부분을 재생할 수 있는 능력이 있다. 이런 능력은 다른 동물에게선 찾아보기 힘들다. 연구자들은 플라나리아를 훈련시킨 후 이 개체를 앞과 뒤로 잘라, 훈련된 형질이 머리와 꼬리부분에 모두 남아 있는지 실험해보았다. 이는 동물행동의 학습을 이해하는데 아주 중요한 질문이다. 즉, 학습이 머리와 뇌에 국한되어 남아 있을까? 하는 질문이다. 이 실험은 오래 전부터 실시되었으나 수많은 상이한 결과들과 잘못된 해석이 나와 큰 진전을 보지 못했다. 하지만 분자생물학적인 기술과 각종 분석기술이 발달하면서 새로운 국면을 맞이하고 있다.

플라나리아 논쟁

Thompson과 McConnell (1955)의 논문이 아마도 이 논쟁의 시작이라고 할 수 있다. 이들은 G. dorotocephala를 이용해 조건반사 실험을 실시했다. 이들은 빛을 조건 자극(conditioned stimulation, CS)으로 전기쇼크를 이에 따른 무조건 자극(unconditioned stimulation, US)으로 사용하였다. 즉, 빛을 3초간 비추고 마지막 1초동안은 전기쇼크를 동시에 가하는 식이다. 몇 차례 이를 반복한 후 학습이 되었는지를 판단하기 위해, 전기 쇼크 없이 빛만 쪼였을 때도 수축하거나 방향을 바꾸는 지(contraction or turn)를 조사하였다. 이런 변화가 앞에 언급한 조건 반사 학습에 의한 것인지 확인하기 위해 3가지 대조군이 필요한데, 첫째는 빛 만을 쪼이는 경우(light control, LC), 둘째는 자극이 전혀 없는 경우 (response control, RC), 셋째는 전기 쇼크만 같은 횟수를 처리한 경우 (Shock control, SC)이다. LC와 RC의 경우는 자극이 반복될수록, 실험에서 빛만 쪼였을 때 반응하는 횟수가 줄어드는 것을 볼 수 있었다. 이는 자극에 순응(adaptation)하기 때문에 생기는 현상일 것이다. 이와 비교하여 실제 빛과 전기쇼크를 같이 처리한 실험군은 횟수가 많아 질수록 반응하는 경우가 늘어났다. 즉, 학습이 된 것이다. SC 그룹을 이용해 전기쇼크 자체가 빛에 대한 민감도를 높인 것이 아닌지 알아보았다. SC의 경우 처음과 마지막 15회 시도 후에 나타난 빛에 대한 반응 정도의 차이가 가장 적었다.(아래 그림 Figure 3 참조)

이들은 이 학습실험을 재생실험으로 확장해 보았다. 즉, 훈련 후 몸을 둘로 나누어 조건반사 학습이 재생된 조직에 남아 있는지 확인한 것이다. RC 그룹은 훈련을 받지 않은 그룹으로 이들도 몸을 둘로 나누어 해부과정 자체가 쇼크나 빛에 대한 반응에 영향을 주었는지 확인하였다. 이들의 결과는 놀랍게도 학습반응이 머리 부분과 꼬리 부분 둘로 나누어진 조직에 모두 남아 있는 것으로 나타났다(McConnell et al., 1959). 하지만 일부 학자들은 이 실험에 대해 대조군 설정에 문제가 있다고 비판하였다.

Halas 등(1962)은 이 실험을 재현하였는데 실험군과 LC그룹 간에 차이가 더 적은 것을 제외하고는 비슷한 결과를 얻었다. Halas의 해석에 따르면 빛 자체가 일종의 약한 무조건 자극(US)으로 작용하여 방향전환이나 수축을 유발하였고, 따라서 실험군의 결과를 일종의 민감화(sensitization)로 해석하는 것이 옳다고 주장하였다. Halas가 빛을 약한 무조건 자극(unconditioned stimulant)로 본 것은 옳지만, 민감화라는 해석은 오류가 있다고 본다. 왜냐하면 그들의 데이터를 그래프로 그려보면 실험군은 상향 또는 유지되는 경향을 볼 수 있고 다른 대조군들은 하향곡선을 그리는 것을 볼 수 있기 때문이다(Figure 4 참고).  Halas의 실험이나 McConnell의 실험결과를 분석해보면 모두 민감화 현상을 볼 수는 없다. 왜냐하면 SC 그룹에서 계속되는 자극에 방향 바꾸기(turn)의 수가 줄었지만 수축(contraction)의 경우는 변화가 없었기 때문이다. 즉, 민감화로는 해석할 수 없는 실험군의 반응성 증가를 보였기 때문이다. Halas는 실험 결과를 분석하는데 분명해 보이는 실험결과에 대해 null-hypothesis significance testing(NHST)를 사용해서 실험군과 대조군 간에 차이가 없음이라고 결론을 냈다. 당시 과학이 사회에 미치는 영향은 컸고, McConnell의 연구 결과가 과학적으로 논란거리라는 기록물이 나오면서 대중들이 그의 발견을 믿지 못하게 만들었을 가능성도 있다.

Halas 등은(1962)이런 반응이 조건반사의 결과가 아니라고 생각했다. 조건 반사가 아니라는 의견에는 크게 2 가지 주장이 있다. 쇼크 자체가 플라나리아의 자극에 대한 반응성에 변화를 주어 빛에 대해 민감하게 반응하도록 하였거나(위에서 언급했듯이 SC 그룹의 결과는 이를 지지하지 않는다.), 가성-조건화가 일어나면서 생긴 결과라는 것이다. 즉, 임의로 주어진 빛이나 전기 쇼크는 실험군에서 비슷한 결과를 도출할 수도 있다는 것이다. 이후 이어진 다양한 실험 설계를 통해 이 현상을 민감화나 가성-조건반사로 해석하는 것은 무리가 있다는 의견들이 주류를 이루고 있다.

그런데 McConnell(1962)의 실험에서 이런 학습의 결과가 먹이를 통해 다른 개체에게로 전달될 수 있다는 주장은 더 많은 논란을 일으켰다. 이 실험은 적절한 대조군(동종포식의 영향이나 동종포식 후 빛만 쪼인 대조군)이 없었다. 그 결과 이를 “기억 전달”이 아니라 민감화나 가성-조건반응으로 비판하는 비평가들에게 빌미를 제공한 셈이 되었다. 결국 그들의 많은 연구들이 심리학계에서 이야기 거리 정도로 폄하되었다. 하지만 시대가 바뀌면서 분자적인 연구들이 진행되었고 RNA interference를 이용한 실험에서 McConnell의 실험결과와 해석을 지지하는 결과들이 나오기 시작했다(Duncan et al., 2015).

플라나리아는 획득 형질이 세대를 넘어 유전이 될 수 있느냐에 대한 해답을 지니고 있을 지도 모른다. 재생이 잘 일어나는 특징으로 인해 일찌감치 바이스만의 장벽(Weismann barrier)이 작용하지 않을 것임을 예고한 플라나리아는 이미 오래전에  학습의 결과가 후성유전학적 변화를 야기하고 이것이 자손에게 전달될 수 있다는 것을 보여준 셈이다. 플라나리아의 재생과정에서 중요한 역할을 담당하는 줄기세포들은 인근의 다른 세포로부터 여러 정보를 받을 수 있고 이때 학습행동 등 여러 정보가 체세포에서 신생 신경조직으로 옮아갔다는 것을 의미하기 때문이다. 아직 어떤 형태의 정보가 언제 어디로 얼마나 전달되는지는 모르지만 이는 본격적인 연구가 진행되어야 할 이유가 될 수 있을 것이다.

<이글은 아래의 논문 중 일부를 발췌 편역한 것입니다.>

Deochand N, Costello MS, Deochand ME, 2018, Behavioral research with planaria. Perspectives on Behavior Science (2018) 41:447–464: https://doi.org/10.1007/s40614-018-00176-w

<인용 논문>

Duncan et al., 2015, Cell Reports 13, 2741–2755: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.11.059

Grohme MA, et al., 2018, The genome of Schmidtea mediterranea and the evolution of core cellular mechanisms. Nature 554: 56-61: doi:10.1038/nature25473

Halas, E. S., James, R. L., & Knutson, C. S. (1962). An attempt at classical conditioning in the planarian. Journal of Comparative & Physiological Psychology, 55(6), 969–971.:  https://doi.org/10.1037/h0040092.

McConnell, J. V., Jacobson, A. L., & Kimble, D. P. (1959). The effects of regeneration upon retention of a conditioned response in the planarian. Journal of Comparative & Physiological Psychology, 52, 1–5: https://doi.org/10.1037/h0048028.

McConnell, J. V. (1962). Memory transfer through cannibalism in planarians. Journal of Neuropsychiatry, 3(1), 542–548.

Thompson, R., & McConnell, J. V. (1955). Classical conditioning in planarian, Dugesia dorotocephala. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 48, 65–68. https://doi.org/10.1037/h0041147.

생쥐의 신경세포는 염증반응의 도움을 받아 장기기억을 만든다.

장기기억(Long-term memory)이 만들어질 때 신경세포는 자신의 DNA가 끊어질 정도의 강력한 전기적 활성을 경험하게 된다. 이어서 염증반응이 일어나 이렇게 만들어진 손상을 회복하고 기억을 견고하게 만들어준다는 사실이 생쥐 실험을 통해 밝혀졌다.

지난 3월 27일 Nature에 발표된 논문의 내용은 “정말 흥미롭습니다.” 이 연구에 직접 관여하지 않은 MIT in Cambridge 의 신경생물학자인 Li-Huei Tsai의 말이다. 그들에 따르면 기억을 형성한다는 것은 “위험한 일”이라는 것을 보여준 겁니다.  그녀는 말을 이었다. 일반적으로 DNA 이중 나선의 두 가닥이 모두 끊어지는 것은 암을 포함한 질병 들과 관련되어 있다. 하지만 이 경우는 DNA가 끊어지고 회복되는 주기가 어떻게 기억이 생성되고 유지되는 지를 설명해준다.

이 논문은 또한 흥미로운 가설을 제시한다: 즉, Albert Einstein College of Medicine in New York City의 신경 과학자이며 이 논문의 공동저자 이기도 한 Jelena Radulovic은, 알츠하이머와 같은 퇴행성 신경질환 환자 들은 이 과정에 문제가 있어 신경의 DNA에 이상이 누적된 것이 아닐까? 라는 가설을 제시하였다.

염증반응

이 논문이 DNA 손상이 기억과 관계가 있다는 것을 처음 주장한 것은 아니다. 2021년 Tsai와 동료들은 DNA 이중가닥 손상이 뇌 전체에 걸쳐 일어나며 기억과 관련되어 있음을 보여 주었다.

DNA 손상이 기억형성에 어떻게 관여하는지를 보다 자세히 알아보기 위해, Radulovic과 동료들은 생쥐를 조그만 우리에 넣어 전기 쇼크를 주는 방법으로 훈련시켰고, 이렇게 훈련된 생쥐는 다시 그 케이지에 들어가면 그때의 경험을 기억하여 몸이 굳어버리는 “얼음”(“freezing”)반응을 보인다. 이때 연구자들은 기억에 중요한 역할을 하는 부위(해마 부위, hippocampus)에 신경세포들의 유전자 발현 양상을 조사하는 것이다. 이들은 훈련 후 4일이 경과했을 때 일부 염증관련 유전자들이 활성화되어 있음을 발견하였고, 3 주 후에는 이들 유전자들의 발현이 훨씬 덜 발현되는 것을 알았다.

이 연구진은 이 염증 반응의 원인 단백질을 특정했는데: 세포내 DNA 조각에 반응하는 Toll-like receptor 9(TLR9)이였다. 이 염증반응은 외부 침입자의 DNA 조각에 반응하는 것과 비슷한데, 이 경우는 신경세포 자신의 DNA 조각에 반응하는 것임을 알아냈다.

TLR9은 DNA손상에 회복반응을 하는 해마의 특정 부위 신경세포들에서 가장 활성화되어 있었다. 이 세포들은 DNA 회복 기구가 세포분열과 분화에 관여하는 세포내 소기관, 중심체(centromere)에 모여 있다. Radulovic에 따르면 대부분의 신경세포는 분열을 하지 않으니 이들이 DNA 회복에 참여한다는 건 놀라웠다고 한다. 그녀는 기억이 외부 침입자를 제거하는 기전과 비슷한 방법으로 형성되는 지 궁금했다.  달리 말하면, DNA 손상에 이은 손상-회복 주기 동안 신경세포가 기억-형성에 관한 정보를 만드는지 알고 싶었다. 

연구자들이 이 TLR9유전자를 생쥐로부터 제거하면, 훈련에서 얻은 기억을 회상하는데 문제가 생기고 이들은 정상 생쥐에 비해 전기 쇼크를 받았던 상자에 들어갔을 때 훨씬 낮은 빈도로 “얼음”반응을 보인다. Radulovic에 따르면 이 발견은 “우리가 자신의 DNA를 오랫동안 정보를 유지하기 위한 일종의 신호 물질로 사용한다.”는 것을 말한다.

연구 결과의 해석

이들의 발견이 그 동안 기억에 관해 알려진 사실들과 어떻게 맞아 들어갈지는 아직 확실치 않다. 예를 들어, 연구자들은 engram(기억의 잔상)이라고 부르는 해마 속 일군의 신경세포들(잔상세포)을 발견했다. 이 세포들은 각 기억에 대한 물리적 흔적이라고 할 수 있고, 학습이 이루어질 때 특이한 유전자들이 발현된다. 그런데 Radulovic과 동료들이 발견한 기억-관련 염증반응은 주로 잔상세포들이 아닌 세포에서 관찰되었다고 한다.

Trinity College Dublin의 회상 신경학자인 Tomás Ryan는 “이 연구는 DNA 손상, 회복이 기억에서 중요하다는 것을 보여준 현재까지의 증거 중 가장 좋은 것”이라고 했다. 그러나 그는 이 신경들이 기억의 잔상을 만들었다는 것에 대해 의문을 갖는다. - 대신, DNA 손상과 회복은 잔상 생성의 결과로 일어난 것일 수 있다는 것이다. “잔상을 만드는 것은 충격이 큰 사건입니다; 이후에 다시 원상 회복을 위해 많은 일을 해야 하는 거죠.” 그의 주장이다.

Tsai도 이어지는 연구에서 어떻게 DNA의 double-strand break가 일어나는지, 다른 뇌 부위에서도 일어나는지 밝혀지기를 바란다고 했다.

Ryan과 함께 Trinity College Dublin에 근무하는 신경과학자인 Clara Ortega de San Luis는 이런 결과들이 기억 형성의 기전과 세포내 환경 유지에 그 동안 요구되었던 깊은 관심을 불러일으켰다고 했다. “우리는 신경세포간의 연결과 가소성 등에 대해 많은 것을 알고 있지만, 정작 신경세포 안 일어나는 일에 대해서는 그만큼 알지 못하는 것 같아요.”라고 말했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Max Kozlov, 2024, Memories are made by greaking DNA-and-fixing it. Nature News 27 March 2024.

(doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00930-y)

<원 기사의 references>

1. Jovasevic, V. et al. Nature 628, 145–153 (2024).

2. Stott, R. T., Kritsky, O. & Tsai, L.-H. PLoS ONE 16 , e0249691 (2021).

3. Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. Science 367, eaaw4325 (2020).

대사과정에 연계된 신경세포들이 생쥐의 노화를 늦춘다.

뇌는 신체의 조절 센터다. 수 십 억개의 신경은 멀리 떨어진 기관에 지시사항을 전달하기 위해 사방으로 뻗어있다. 이 지시 사항은 근육 수축을 유도하기도 하고, 장이 음식물을 소화할 준비를 시키기도 하며 그 밖에도 수 많은 중요한 일들을 조절한다. 그런데 뇌는 보편적인 현상, 즉 노화에 대해서도 뜻밖의 기능을 갖고 있을지 모르겠다.

지난 Cell Metabolism에 발표된 논문에 따르면 연구자들은 뇌 속에서 노화를 제어할 뿐 아니라 다른 대사 과정도 늦추는 신경세포들을 찾아냈다. 이 신경세포들의 주요 유전자들을 바꾸면 분자 수준에서 시작하여 연쇄적인 변화가 일어나 결과적으로는 생쥐의 수명이 연장되는 결과를 보였다. Washington University School of Medicine의 발생 생물학자이자 이 논문의 공동 저자인 Shin-Ichiro Imai는 이 발견이 인간의 노화를 이해하고 막는데 도움이 되기를 바란다고 한다.

노화는 여러 신체 기관에서 일어나는 복잡한 과정이다. Imai는 10여년 전에, dosomedial hypothalamus(DMH) 부위에 있는 하루 주기와 섭식 조절에 중요한 역할을 하는 sirtuin-expressing neurons들이 노화에 중요하다는 것을 알아낸 후 노화에서 뇌의 역할에 대해 흥미를 갖기 시작했다. “분명 뇌는 포유류에서 노화와 수명 결정에 중요한 역할을 할 것입니다.” Imai의 말이다.

최근의 연구에서 Imai의 연구팀은 관련 신경세포들을 protein phosphatase 1 regulatory subunit 17(Ppp1r17)을 발현하는 신경세포로 범위를 좁힐 수 있었다. 이 유전자의 기능을 알 수 없었지만, DMH neuron에서 이 유전자의 발현을 바꾸면 생쥐의 살이 찌고 덜 활동적으로 되며 지방의 분해를 잘 못하게 된다. 좀더 자세히 관찰한 결과 지방조직으로 뻗은 신경들이 줄어들었고 덜 활동하는 것으로 나타났다.

“이는 체중과 섭식에 영향을 주는 신경이 노화에도 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다.” 이 연구에 직접 참여하지는 않았지만 섭식행동에서 Ppp1r17 neuron의 역할을 연구하는 Bezmialem Vakif University의 분자생물학자인 Caner Çaglar의 말이다.

Ppp1r17은 생쥐의 신진대사를 억제하는 한편 연구자들은 이 분자 자체가 아주 이상하게 행동하는 것을 포착하였다. 생쥐의 나이가 듦에 따라 Ppp1r17은 각 세포의 핵에서 세포질로 이동하는 것이다. 연구자들의 이렇게 Ppp1r17이 세포질로 이동하면 신경에서 나오는 중요한 수명연장 신호의 분비가 멈추게 된다고 보고 있다. 이러한 세포내 이동은 protein kinase G(PKG)에 의해 조절된다. 연구자들이 이 PKG의 발현을 줄이면 생쥐의 신체 전반에서 그 영향을 볼 수 있다. 이 경우 30 개월이 지난 생쥐(사람으로 치면 70세 이상에 해당한다)도 털색이 하얘지지 않았고 활동량도 높게 유지되었으며, 꼬리에 나타나는 나이와 관련된 꺾임 문제도 발생하지 않았다. 이 생쥐들은 정상 Ppp1r17을 갖는 생쥐들에 비해 늙은 나이에도 불구하고 생존률이 높았다.

이 신경의 Ppp1r17 조절에 따른 다양한 측면에서의 신체 변화는, 이 신경이 가진 신체 기관들에 대한 광범위한 영향을 반영한다고 Imai는 말한다. Çaglar는 Ppp1r17 신경들이 뇌의 다른 부위에도 신호를 보낸다고 한다. “저 같으면 각 연결이 노화에 미치는 특수한 영향에 좀더 초점을 맞추었을 것 같군요.” Çaglar의 말이다.

Imai의 연구진은 지난 1, 2년간 (Ppp1r17의 양이나 위치와는 별개로) 수명 연장 효과를 갖는 이 신경들의 chemogenetic activation 능력을 보여주었고, 이는 포유류 노화를 조절하는 신경에 관한 첫 사례임을 확신하게 해주었다.

과학자들은 이전에 선충이나 초파리에서 이와 유사한 양상을 보여준 적이 있다. 즉, 대사 기관과 연결된 신경을 제어하여 수명을 연장하는 것이다. 이제 Imai는 사람의 노화도 신체 기관 들간에 상호 연결과 결부되어 있다고 확신한다. “생쥐와 인간은 당연히 다르죠, 하지만 사람에서도 비슷한 종류의 조절 과정을 볼 수 있을 것으로 생각합니다.”라고 말했다.

Imai는 특히 Ppp1r17 신경세포의 활성과 관련된 미지의 분비물에 관심을 갖고 있다: 에너지 대사와 관련된 효소 extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (eNAMPT)를 포함하는 작은 캡슐의 혈액내 양이 증가한다.  이 소포(vesicle)는 온 몸에 전달되어 각 기관의 활성을 조절한다. 흔히 기능을 향상 시키고 노화를 늦춘다. “이건 기관들 간에 정말 놀라운 상호 연락 시스템입니다.” Imai의 말이다.

그와 그의 연구진은 이 eNAMPT를 각 기관의 기능을 회복시켜 작용하는 항노화제로 투여하는 것을 시험하고 있다. 아직은 생쥐 실험이 진행되는 단계로 사람에 대한 임상과는 거리가 많이 떨어진 단계이다. 하지만 Imai는 언젠가는 신체 전반에서 오는 노화로 고생하는 사람들에게 도움을 줄 수 있을 것이라고 믿는 낙관론자이다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Aparna Nathan, Ph.D. 2024, How the brain hits the breakes on aging. The Scientist Mar. 18, 2024

<원 기사 REFERENCES>

1. Tokizane K, et al. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 2024;36(2):377-392.

2. Satoh A, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430.

3. Caglar C, Friedman J. Restriction of food intake by PPP1R17-expressing neurons in the DMH. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(13):e2100194118.

4. Jackson SJ, et al. Does age matter? The impact of rodent age on study outcomes. Lab Anim. 2017; 51(2):160-169.

5. Bishop NA, Guarente L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C.elegans. Nature. 2007;447(7144):545-549.

6. Hwangbo DS, et al. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body. Nature. 2004;429(6991):562-566.

Beta-endorphin합성을 조절하는 microRNA의 후성유전학적 조절

지난 2023년 11월 Nature Communication에 출판된 Tao박사 연구팀의 논문에 따르면 포유류의 통각이전달되는 과정에서 microRNA가 중요한 역할을 한다고 한다. 물론 이전에도 microRNA가 통증에 관여한다는 논문들이 있었으나 그 자세한 기전을 밝힌 것은 처음 인 듯 하다.

신경병적 통증(neuropathic pain)은 암을 비롯해 당뇨, 물리적 손상 등에 의해 체성감각신경이 손상되거나 병에 걸려 생기는 통증을 말한다. 대부분의 경우 통증을 완화하기 위해 아스피린 같은 Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug(NSAID)나 gabapentinoid, opioid계열의 약을 처방한다. 하지만 이들은 심각한 부작용이 있음이 이미 잘 알려져 있다. 따라서 통증이 발생하는 기전에 대한 보다 자세한 이유를 알아야 이런 부작용을 줄이는 약과 치료 전략이 나올 것으로 생각된다.

통증을 제어하는 기전으로, 시상하부에 arcuate nucleus(ARC)부위는 포유류의 제3뇌실 근처에 진화적으로 잘 보전된 지역으로 내재성 opioid system에서 중요한 역할을 하는 것이 잘 알려져 있다. 이 부위를 손상시키면 모르핀투여에도 통증제어가 안되는 것으로 알려져 있다. 이 지역에는 beta-endorphine(b-EP)을 분비하는 신경이 많이 분포하는 것이 알려져 있고 만성통증 환자들의 경우 b-EP의 뇌척수액내 농도가 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 b-EP의 분비와 그 조절 그리고 그 영향을 알아보는 것이 통증을 제어하는 약을 개발하는데 중요할 것이라고 생각한 것이다.

최근 들어 miRNA가 뇌의 대부분의 기능과 질병에 중요한 역할을 한다는 보고가 이어지고 있다. 많은 경우 이들 miRNA의 제거는 뇌 질환 진행의 중요한 단계로 인식되고 있다. 따라서 통증유발을 전후하여 ARC에서 miRNA가 어떤 변화를 보이는지 알아보았다. 그 결과 miR-203a-3p(mi-203)라는 microRNA가 중요한 역할을 한다는 사실을 알아낸 것이다.

우선 통증을 유발하기 위한 신경손상을 주었을 때 동물들은 이어지는 통증에 아주 민감하게 반응한다. 어떻게 이런 현상이 일어나는지 알아보고자 한 것이다. 연구자들은 이 과정에서 miR-203의 발현이 급격하게 증가하는 것을 발견했다. 물론 다른 종류의 microRNA도 증가하는 것을 볼 수 있었지만 실제로 뇌척수액 속에 농도가 증가한 것은 miR-203이 유일했다.

miR-203은 통각을 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 인위적으로 miR-203을 ARC에서 발현시켰을 때도 마치 통증유발 시술을 했을 때와 비슷한 증세를 나타낸 것을 통해 알 수 있었다. 또한 이런 miR-203의 발현 증가는 NR4A2라는 전사인자가 miR-203 유전자의 promoter에 결합하여 생긴 일임을 밝혀냈다. 이들은 이러한 NR4A2의 결합은 histone deacetylase9 (HDAC9)의 감소 때문이라는 사실도 알아냈다. 그 결과 histone3의 18번째 lysine에 acetyl기가 제거되지 않고 유지되면서 miR-203 promoter에 NR4A2가 결합한 것이다. 하지만 어떻게 HDAC9이 감소하게 되었고 이것이 miR-203 promoter 근처의 histone에 영향을 주었는지는 아직 설명하기가 어려운 것 같다.

이렇게 만들어진 miR-203은 엔도르핀의 일종인 beta-EP의 생성을 주도하는 convertase1의 합성을 억제하고, 그 결과 propreomelanocortin(POMC)에서 잘라져 만들어지는 베타-엔돌핀이 만들어지지 않으면 통증을 심하게 느끼게 되는 것이다. 즉, 통증에 반응하는 정도가 민감해진다.

요약하자면 시상하부의 arcuate nucleus(ARC)에서 합성되는 beta-endorphin(b-EP)가 통증을 없에는 것은 잘 알려져 있으나 그 작용 기전은 아직 자세히 알려지지 않고 있었다. 본 논문에서는 microRNA에 의한 후성유전학적 변화가 ARC에서의 b-EP의 합성을 조절하여 통증을 제어한다는 사실을 밝힌 것이다. 통증을 유발한 쥐의 ARC에서 발현되는 microRNA 중 miR-203a-3p의 합성이 가장 많이 증가한 것을 볼 수 있었다. 사람의 경우도 삼차신경통(trigeminal neuroglia) 환자의 뇌척수액에서도 비슷한 증가가 일어난 것을 알 수 있었다. 이와 함께 이들은 신경손상 이후 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 9이 급격히 감소한 것을 발견했고. 이로 인해 히스톤 H3의 lysine-18의 아세틸기가 유지되었다. 그 결과 NR4A2 전사인자가 miR-203a-3p 유전자의 프로모터에 잘 결합하게 된 것이다. 이렇게 증가된 miR-203a-3p는 convertase1의 발현을 조절하여 신경통을 유지하도록 만든다. Convertase-1은 b-EP의 전구체인 propriomelanocortin를 잘라 b-EP가 나오도록 하는 효소이다. 이렇게 밝혀진 기전은 앞으로 신경통 치료 약품의 새로운 표적으로 활용될 수 있을 것이다.

<이글은 아래의 논문을 요약한 것입니다.>

Tao et al., 2023, Epigenetic regulation of beta-endorphin synthesis in hypothalamic arcuate nucleus neurons modulates neuropathic pain in a rodent pain model. Nature Commu. 14:7234

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023

수 백 년 전부터 감정을 전달해온 분자

물고기도 사람과 마찬가지로 감정을 전달할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이때 작용하는 분자가 옥시토신이다.

누군가 우릴 보고 웃는다면 우리도 미소로 답하게 된다. 반대로 만약 미쳐 날뛰는 또는 스트레스를 잔뜩 받은 사람과 함께 있게 된다면 우린 이 네거티브한 감정을 그대로 흡수하게 된다. 남들의 감정에 맞추려는 경향을 감정 전염(emotional contagion)이라고 한다. 이런 공감의 원시적 형태는 우리 뇌 속에 수천년전부터 프로그램되어 있었고 그 이유는 짐작하기 어렵지 않다. 무엇인가 두려운 것이 나타났을 때 이런 감정의 빠른 전파가 일어난다면 이는 생존할 확률을 높일 것이기 때문이다. 이에 더해 감정의 흉내 내기는 사회적 결속을 이루는데 도움이 된다.

이런 행동은 사람에게 국한된 것이 아니다. Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC)의 연구 결과에 따르면 오래된 척추 동물 중 하나인 물고기에서도 이런 감정을 동기화시키는 메커니즘이 존재한다는 것을 확인했다.

가장 최근의 연구에서 IGC에 소속된 Rui Oliveria의 연구팀은 사람이나 다른 포유동물과 마찬가지로 제브라피쉬 (Zebra fish)는 다른 개체의 감정을 전달하기 위해 옥시토신(oxytocine)을 필요로 한다. 이들이 수행한 실험은 자연상태에서 스트레스를 받는 무리를 만나면 이들과 비슷하게 행동을 따라하게 된다는 것을 보여 주었다. 한편, 옥시토신이나 그 수용체에 유전적 변형을 가한 경우에는 이런 무리를 만나도 평상시처럼 수영한다는 것을 알았다. 이는 예컨데 무리 중 하나가 다치는 경우, 공포를 전파하는데 이 분자가 필요하다는 것을 보여준 것이다.

그렇다면 어떻게 단순히 행동을 따라한 것인지 혹은 동족의 위기감을 알아차린 것인지 알 수 있을까? “우리는 이 관망자들이 스트레스를 받은 무리 쪽으로 접근한 다는 사실을 알아차렸죠 비록 정상적인 유영으로 돌아온 뒤에도 말이죠. 반면에 돌연변이 개체들은 중립적인 상태로 지내온 무리에 가까이 있는 경향을 보였죠.” IGC의 postdoc이며 본 논문의 공동 제일 저자인 Kyriacos Kareklas의 설명이다. 이 말은 옥시토신을 통해 제브라피쉬가 이웃한 무리의 움직임 뒤에 숨어있는 감정상태를 알아차리고 흉내 내게 됬다는 걸 의미한다.

물고기가 스트레스 받은 무리에 접근한다는 게 인상적인데요, 자연계에선 이때 가까이에 포식자가 있다는 걸 의미할 수도 있을 텐데 말입니다.  이런 행동이 이들을 위험에 빠뜨릴 수도 있겠지만 “동족 가까이로 접근한다는 건 그 무리가 스트레스로부터 해방되는 데는 도움이 될 겁니다.”라고 정리했다. 이런 접근 행위는 포유동물에서는 잘 알려져 있고 이때에도 옥시토신이 조절한다는 게 알려져 있다.

하지만 물고기와 인간의 감정 전파에 관한 공통점은 옥시토신 만이 아니다. “감정을 느끼고 맞추기 위해선 제브라피쉬도 이런 목적으로 사용되는 인간의 뇌 부위와 비슷한 부위를 사용합니다.” 책임연구원인 Rui Olivira의 설명이다. 이런 것들이 물고기를 사회적 행동이나 신경 메커니즘을 연구하는 완벽한 모델로 만드는 것이다. 이런 발견들이 다른 이들의 감정이 우리에게 어떻게 영향을 주는지 이해하는데 도움이 되고, 보건정책, 정치에서부터 마켓팅에 이르기까지 우리의 행복한 사회를 만들어가는데 도움이 될 것이다.

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Ana Morais (Peer-reviewed Publication from INSTITUTO GULBENKIAN DE CIENCIA) A molecule that has been spreading emotions for millions of years. EurekAlert! News Realese 24-Mar-2023

<original paper>

Science, Evolutionarily conserved role of oxytocin in social fear contagion in zebrafish. 24-Mar-2023

DOI : 10.1126/science.abq5158

환각물질(psychedelics)은 균류, 식물, 그리고 미생물들이 만들어내는 진화적으로 오래된 물질이다. 물론 사람도 환각물질을 만들어낸다. 연구자들은 어떻게 그리고 왜 만드는지 알고 싶어한다.

숲 속 어둡고 조용한 바닥에서 버섯들은 바쁜 생활을 이어가고 있다. 이들은 숲의 소화기관으로서 산과 효소를 분비해서 공생하는 박테리아들의 도움을받아 유기물을 천천히 처리한다. 버섯-균류의 자실체(fruiting body)-은 사실 소위 wood wide web이라고 불릴 만큼 땅속 널리 퍼진 균사망(mycelialnetwork)의 꼭지 부분에 불과하다. 균사들은 수천 에이커의 넓은 지역에 담요처럼 깔려 마치 신경이 자라는 것처럼 가지를 치며 자라고 있다.

사실 균류의 균사는 숲의 신경과도 같은 역할을 한다. 이들은 땅속으로 나무와 식물들 그리고 토양 미생물들과 상호작용하여 주위환경을 끊임없이 감시하는 환경 감지기의 역할을 한다. 그들은 가믐이나 곤충의 대발생과 같은 환경적 위협이 있을 때 양분이나 자원을 나눠 쓰게 하며, 쏟아지는 정보를 종합하여 문제를 해결하고 결론을 내리는 역할을 한다. 이들은 이 일을 수행하는데 있어 사람의 뇌나 장에서와 같이 전기적 신호와 신경전달물질을 사용하며,학자에 따라서는 이를 지적 대화(intelligent communication)로 묘사하기도 한다.

수 백만종의 균류 중 약 200 종이 환각물질을 만든다. 마법 버섯(magic mushroom)이라 불리는 버섯에서 나오는 실로사이빈(psilocybin)은 대표적인 환각물질이다. 환각물질은 자연계에 널리 퍼져있다. 어떤 식물들은 N, N-dimethyltryptamine(DMT)을 생산한다. DMT는 psilocybin을 포함한 다른 환각물질의기본 구조가 되기 때문에 환각제의 원형으로 여겨진다.

사람을 비롯한 다른 동물들도 내재성 환각물질을 만든다. 그 중 일부는 균류나 식물이 만든 것과 똑 같거나 매우 유사하다. 이는 환각제의 효과가 사람 세포에 있는 수용체 또는 대사경로에 물질이 결합하고 분해되는 지에 따른다는 점을 고려해 볼 때 그리 놀라운 것은 아니다. 연구자들은 뇌와 장에서 내재성환각물질이 생산되며, 장의 경우는 장 속 미생물들의 도움을 받는 다는 것을 알아냈다.

이러한 외재성과 내재성 환각물질의 유사성과 왜 인간이 향정신성 물질을 만들어내는지에 대한 의문은 과학자들로 하여금 수 백만년의 진화를 관통하는환각여행으로 빠져들게 한다.

몽롱한 기분

Psilocybin과 DMT는 indolamine이라는 특이한 신호전달 분자군에 속한다. – 이 신경전달물질은 생물학적, 생리학적 기능이 다양한 트립토판(tryptophane)의 유도체들이다. 예를 들어 여기에 속하는 세로토닌(serotonine = 5-hyhydroxytryptamine, 5-HT)은 장과 뇌 사이에서 신호 역할을 하여 소화기능, 소화관의 운동, 식욕, 기분, 학습, 기억, 인지, 혈관수축 그리고 수면 등을 조절하는 것으로 잘 알려진 indolamine이다. 사람의 장은 장내 미생물의 도움을 받아 전체 세로토닌의 90% 이상을 생산하는 것으로 알려져 있다. 균류, 식물, 곤충, 그리고 다른 동물들도 세로토닌을 합성한다.

내재성 환각물질의 생리학적 기능에 대해 거의 50년을 연구해온 Louisiana State University의 석좌교수인 Steven Barker는 “균류, 식물, 동물 그리고 인간에게서 발견되는 세라토닌, 멜라토닌과 같은 트립토판 유도물질들은 모두 같은겁니다. 이 분자들을 만드는 효소의 유전자도 거의 같죠. 구조와 기능이 쭉보존되고 있고, 뇌나 장 그리고 다른 기관에서 꼭 같지는 않더라도 아주 유사한 기능을 발휘하고 있습니다.”라고 전했다.

내재성 환각물질이 신경전달물질로 뇌 속 신경세포의 성장과 유지, 회복, 그리고 보호에 중요한 역할을 한다는 증거들이 늘어나고 있다. Barker는 그의 주요 연구성과 중 하나로 쥐 뇌의 시각피질과 송과샘에 DMT가 있다는 것을 밝혔다. Barker와 그의 연구진은 이들이 사람에게도 존재한다는 간접적인 증거도 찾아냈다; DMT 합성, 저장, 그리고 분비에 필요한 효소와 다른 인자들이 사람의 뇌에도 존재한다.

“증거는 많지만 환각제와 관련된 역사와 미신들을 고려해 볼 때, 이 분자들이 신경전달물질로 인정 받기 까지는 시간이 걸릴 겁니다.”라고 Barker는 말했다.

Baker의 팀은 생리적 저산소증과 내재성 환각물질의 관계를 규명하는 중요한 연구를 수행했다. 이들은 죽음에 가까운 심각한 저산소 상태를 유발하기 위해 심장마비를 유도했다. 이들이 발견한 것은 뇌조직에 DMT의 확연한 증가였고, 아직 확실한 증거는 없지만 Barker의 추측에 따르면 임사체험 동안 이런환각작용이 도움이 될 것이라고 한다. “내재성 환각물질의 원래 기능은 저산소상태에서 신경을 보호하는 것일 수 있습니다. 만약 누군가 물리적인 손상으로 출혈이 생기고 저산소 상태로 간다면, 당사자가 그런 손상에서 벗어나려고 할 때 내재성 환각물질들이 신경을 살아있도록 도와준다는 겁니다. 해리 상태(dissociation state; 현실과 격리된 분열상태)는 이런 상황에서는 신경의 생존과 그 사람의 생존에 도움이 될 것입니다.” Barker의 주장이다. 실제로 다른연구자들도 저산소증에 대한 DMT의 보호작용에 힘을 실어주고 있다.

치료를 넘어서

현대인이 이 물질들을 발견하기 훨씬 전에, 토속 문화권에서 이미 indolamine계열의 환각물질들을 소비해 왔다. “제사의식이나 치료의 목적으로 사용 됬습니다. 우리는 이제야 이들이 어떻게 치료효과제로 작동했는지 과학적으로 이해하게 되었죠.” Barker의 말이다.

Trinity College Dublin의 정신과 의사이자 원로 임상 강사인 John Kelly는 그의 동료들과 함께 난치성 우울증(treatment-resistant depression)에 대한 치료를 위해 실로사이빈을 심리치료와 함께 사용하는 임상실험을 실시했다. Kelly와 그의 동료들은 한번의 투약에도 실로사이빈은 우울증 증세를 완화하는 것을 발견하였다. “가장 놀라웠던 건 실로사이빈은 환자의 여러 치료단계에 걸쳐 사용가능하다는 점입니다.” Kelly의 말이다.

환각물질-보조 심리치료의 일부 효과는 미생물군-장-뇌 축(microbiota-gut-brain axis)을 통해 이루어진다; 이는 장 신경계(enteric nervous system)라고 불리는 소화계의 신경망과 뇌 사이의 양방향 소통을 말한다. 신경전달물질, 호르몬, 면역 제어 인자(immunomodulatory factor) 들을 포함한 다양한 분자들이정보 교환의 기초를 구성하며, 이때 장내 미생물들이 세로토닌, 트립타민과 같은 화학 신호를 포함한 다양한 대사체와 신경전달물질, 그리고 신경조절물질(neuromodulator)을 만들어 정신 건강에 중요한 역할을 담당한다.

환각물질 치료는 미생물군-장-뇌 축의 일부 핵심 경로를 강화시켜 행동에 영향을 줄 수 있다. 사실 내재성 진통제(endogenous opipoid)는 통증에 대항해서, 내재성 환각물질(endogenous psychedelic)은 우울증에 대항하기 위해 우리 몸에서 만들어지고 있을 수 있다. 여기에도 장내 미생물이 음식물 속 트립토판으로부터 트립토아민을 만드는 중요한 역할을 맡고 있다. 인간의 몸 속에 있는 다양한 미생물 집단이 기본적으로 인간의 생리현상과 깊이 관계를 맺고 있다는 점을 고려하면 그리 놀라운 일은 아니다. 연구자들은 계속 장내 미생물과 중추신경계의 관계를 연구하여 그 기전을 밝히고, 내재성 환각물질이미생물과 장과 뇌, 그리고 그 밑에 생리현상들과의 관계에서 어떤 역할을 하는지 밝히려고 한다.

“모든 것들이 화학적 신호에 담긴 정보를 통해 함께 연결되어 있는 겁니다. 우리가 경험하는 모든 것이 신경화합물의 상호작용에 포함된다고 할 수 있죠.이는 모든 동물들에서 그렇습니다. 우리는 화합물을 통해 정보를 주고 받죠.” Barker의 말이다.

균류와 인간 사이에도 진화적으로 보존된 기전이 - 특히, 그들이 만들어내는 신호분자가 – 인간의 건강과 질병에서 내재성 환각물질의 역할을 보다 다각도로 보여주는 화려한 그림을 제공해주는 것이다. 지하에 뻗은 균사들이 그들 만의 어떤 지능을 갖는지 그리고 이런 것들이 인간의 의식을 깊이 이해하는데 도움을 줄 수 있는지는 완전히 다른 문제다. Baker는 이 문제에 대한 독특한 접근법을 고민 중이다. “자, 이제 나는 밖에 나가 환각 버섯을 직접 채취해서 맛보려고 합니다. 그들이 나에게 직접 말하도록 하는 거죠. 당분간 직접 해보지는 않겠지만, 자신의 연구 대상을 잘 알지 못한다면 나쁜 과학자겠죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Iris Kulbatski, PhD. Natural High: Endogenous psychedelics in the gut and brain. The Scientist Sep 8, 2023.

<원 논문의 대표 참고 논문>

Kelly JR, et al. Seeking the Psilocybiome: Psychedelics meet the microbiota-gut-brain axis. Int J Clin Health Psychol. 2023;23(2):100349.

Barker SA. N, N-Dimethyltryptamine (DMT), an endogenous hallucinogen: past, present, and future research to determine its role and function. FrontNeurosci. 2018;12:536.

Williams BB, et al. Discovery and characterization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotransmitter tryptamine. Cell HostMicrobe. 2014;16(4):495-503.