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항생제 내성과 persistence.jpg

Hill et al., 2021. Cell Host & Microbe

​항생제로부터 박테리아가 살아남는 방법

언제부턴가 항생제는 의사의 처방없이는 복용하지 못하도록 법으로 금지하고 있지요. 항생제가 많은 환경에서는 일반 박테리아보다 항생제-내성 박테리아가 번창할 가능성이 높기 때문입니. 소위 슈퍼박테리아로 불리는 다제내성(multi-drug resistance)박테리아는 반코마이신(vancomycin)을 비롯한 의료계에서 사용중인 거의 모든 항생물질에대해 내성을 갖는 세균으로 일단 감염이 되면 치료가 아주 어렵습니다. 특히 면역력이 떨어진 환자에겐 치명적이죠. 그런데 사실 항생제 치료에도 살아남는 박테리아가 모두 항생제-내성 유전자를 갖는 것은 아닙니다.  이중 일부는 항생제 치료에도 근근히 연명하며 살아갈 수 있고 이들을 퍼시스터(persisters: 굳이 번역하자면 '끈질긴 균들'이라고 할 수 있겠네요)라고 부릅니다. 

아래 소개한 글은 우리 몸에 설사 등 식중독을 일으키는 대표적인 박테리아인 Salmonella가 항생제와 대식세포를 만났을 때 어떻게 죽지않고 persister 상태가 되는지 그리고 이 상태에서 무슨 변화를 겪는지 등을 연구한 논문을 소개한 글입니다.  대부분의 항생제는 세균이 성장시 필요한 성분의 합성을 막아서 세균을 죽입니다. 그러니 성장을 하지 않고 휴면상태를 유지하면 항생제의 영향을 덜 받고 생존할 수 있는 것이죠. 이때 대부분의 균들은 이런 상태에서 살아남기 위해 항생제가 없어졌을 때 다시 번성하기 위한 유전자들이 소실되고 재발할 능력을 상실하게 되는데, persister들은 이런 상황에서 DNA 합성과 회복과정이 활성화된다는 것을 발견한 것입니다. 왜 생존에 위협을 주면서까지 이런 활성을 보일까요? 아마도 대부분의 항생제내성 유전자들이 기존의 유전자에 돌연변이가 생겨서 만들어졌다는 점을 생각해보면 그 답을 예측할 수 있을 것입니다. 진화는 도전과 적응이라고 할 수 있죠. 환경이 어려워지면 살아남아 적응할 수 있는 시간을 벌고 이때 적응이 빨리 일어나도록 유전자에 변형이 활성화되는 것은 아닐까요? 다양한 유전자풀을 갖추어 다음에 다시 번창할 수 있도록 준비하는 것이 진화에 도움이 되었을 것이라는 추측을 해봅니다.

항생제로부터 박테리아가 살아남는 법

항생제 처리에서 비슷하게 살아 남은 두 종류의 살모넬라균(Salmonella)들은 전혀 다른 분자 기전에 의해 만들어진다.

항생제에 내성이 생긴 박테리아는 약을 처방해도 번창하여 치명적인 그리고 치료 불가능한 병을 일으킨다. 어떤 박테리아는 전-내성 상태로 존재할 수도 있다. 살아남기 위해 성장을 늦추고 약에 견디고, 약의 존재에도 살아갈 수 있는 형질로 바뀌는 돌연변이가 생기도록 하는 것이다. 어느 순간 항생제가 없어지면 이렇게 살아남은 박테리아들이 다시 자라기 시작하고 병을 일으킨다.

치료제가 없는 감염성 질환은 심각한 문제이다. 점점 증가하는 건강에 대한 위협과 싸우기 위해 Harvard Medical School의 Peter Hill과 그의 동료들은 어떻게 항생제 내성(tolerance or resistance)과 지속성(또는 생존능력: persistence)이 생기는지를 정리해보았다. 그리고 이들은 죽지 않고 남은 박테리아가 특정 DNA repair system(DNA 손상 회복 시스템)을 활성화시키고, 이때 만들어진 영양소 합성관련 유전자의 돌연변이를 통해 항생제 내성이 된다는 사실을 Cell Host & Microbe지에 발표했다.  

“항생제 내성은, 어떤 면에서는 문제의 마지막 단계입니다.” 이제는 Imperial College London의 연구원이된 이 연구의 공동저자 Peter Hill의 말이다. “만약 이 과정을 처음부터 막을 수 있다면, 이 마지막 단계를 막을 수 있을 겁니다.”

살아남기 위한 죽은 척하기

어느 돌연변이가 내성의 원인인지 알아보기 위해, Hill과 그의 동료들은 설사를 유발하는 Salmonella균을 대식세포에 감염시키고 여기에 항생제를 처리하여 내성을 유도하면서 살아남은 박테리아의 유전체를 분석했다.  이들은 박테리아가 살아가는데 필수적인 분자를 만들지 못하게 하는 돌연변이를 발견하였다. 이 분자를 만들지 못하는 박테리아는 천천히 자라게 되며, 이는 분열하는 세포를 죽이는 항생제로부터 살아남게 해준다. 내성이 있는 박테이아는 영양분이 풍부한 배지에서만 만들어지기 때문에, Hill은 Salmonella균이 좋은 환경에서 격리되면 항생제에 민감해지는 것을 볼 수 있었다.   

다음으로 항생제 지속성 (antibiotics persistence: 항생제의 영향을 받지만 죽지는 않고 견디는 것을 말한다)을 연구했다. 이는 항생제에 반응하는 박테리아의 일부가 형질 변화로 일시적인 성장 지연이나 멈춤을 통해 죽지 않고 견디는 것이다. 마치 내성을 가진 벌레가 휴면상태로 있듯이 살아남은 박테리아(persister)들은 macrophage(대식세포) 안에서 자라지 않거나 아주 천천히 자란다. 하지만 항생제가 제거되면 이 대식세포 안의 Salmonella persister 들은 다시 살아난다.  

이런 생존력(persistency)은 돌연변이보다는 형질변화를 통해 이루어지기 때문에, Hill과 동료들은 항생제 처리가 이 휴면기 군집의 유전자 발현에 어떤 영향을 주었는지 알아보고자, 이 persister들의 RNA-sequencing을 수행했다. 이들이 발견한 것은 이들이 마치 double-strand breaks in DNA(DSBs: 대식세포 안과 같은 혹독한 환경에서 흔히 발생할 수 있는 일이다.)에 반응한 것과 같은 스트레스 경로가 활성화된다는 것이다.

“일반적으로 박테리아의 DNA 복제가 일어나면 세포분열이 뒤따르죠.” Hill의 설명이다. “그런데, 우리가 발견한 것은 이 분열을 멈춘 박테리아에서 DNA 복제가 적어도 일부 형태로라도 이루어진다는 겁니다.”

이에 더해 Hill의 팀은 persister Salmonella균이 약이나 대식세포로부터 살아남기 위해서는 스트레스반응을 활성화시키고 DSB를 고쳐줄 DNA회복 기전이 필요하다는 것을 발견했다. 손상을 복구한 후 persister들은 임상 감염의 재발과 유사하게 다른 숙주세포에서 감염을 다시 시작한다.

실험실에서 임상으로

실험실에서 대식세포를 이용한 실험은 많은 정보를 주지만 Hill과 그의 팀은 실제로 사람의 몸에서 일어나는 일을 알고 싶어했다. 이들은 환자로부터 유사한 종류의 Samonella균을 얻어 유전체를 분석했다. 놀랍게도, 이들에게 선 어떤 항생제 내성 유전자도 발견하지 못했다. 이는 세포배양 실험과는 다른 결과로(실험실에서는 내성 유전자의 돌연변이가 주요 생존 원인이다: https://www.youtube.com/watch?v=yybsSqcB7mE), 그 대신 이들은 항생제를 처리한 대식세포에서 persistent 박테리아와 유사한 성장을 보였다: 일부 세균 집단은 항생제에 비교적 강했고, DNA 회복반응이 강력하게 활성화되어 있었다.

임상에서 분리된 균들이 [DNA 회복]과 관련하여 persister 균과 비슷하다는 것은 아주 재미있는 발견입니다.” 이 연구에 직접 관여하지 않은 Hebrew University of Jarusalem의 교수인 Nathalie Balaban이 보낸 이메일 내용이다. “이렇게 임상에서 분리된 균들이 대식세포를 더 감염시키는지 보는 것도 좋을 것 같군요.”라고 하였다.

DNA 회복이 persistency와 내성을 갖는데 어떤 기능을 갖는지 이해하는 것이 박테리아의 감염에 대비한 전략을 짜는데 도움이 될 것이다. 항생제 처리와 함께 Salmonella의 생존에 필요한 DNA 회복 기전을 억제하는 것이 감염의 재발을 막고, 항생제 내성의 출현을 늦출 수 있을지 기대해 본다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Niki Spahich, PhD., Bacteria go dormant to survive antibiotics and restart infections. The Scientist Mar 7, 2022

<원 기사 References>

1. P.W.S. Hill, S. Helaine, “Antibiotic persisters and relapsing Salmonella enterica infections,” in Persister Cells and Infectious Disease, K. Lewis, ed., Springer International Publishing, 2019, pp. 19-38.

2. P.W.S. Hill et al., “The vulnerable versatility of Salmonella antibiotic persisters during infection,” Cell Host Microbe, 29:1757-73.e10, 2021.

3. C.K. Okoro et al., “High-resolution single nucleotide polymorphism analysis distinguishes recrudescence and reinfection in recurrent invasive nontyphoidal Salmonella typhimurium disease,” Clin Infect Dis, 54:955-63, 2012.

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