노화 Aging
생물이 지난 36억년동안 이 지구상에서 멸망하지 않고 살아온 과정을 보면 아주 단순하다. 태어나서 성장을 하고 어느정도 자라면 자손을 낳는다. 자손이 태어나고 자라는데 필요한 양분과 안식처를 제공하는 것 까지가 생물이 필수적으로 해야 할 일들이라고 할 수 있다. 이렇게 다 자란 다음 세대가 또 같은 삶을 반복하며 생명의 영속성이 이어지는 것이다. 그런데 자손을 낳고 난 뒤에도 우리의 삶은 계속 이어지고 이 과정에서 노화라는 다소 불필요한(?) 과정을 거치게 된다. 물론 연어처럼 번식의 의무를 다 한 뒤 갑자기 죽음을 맞이하는 경우도 있다. 하지만 인간을 포함한 대부분의 생물들은 자손을 낳고 더 이상 자손을 낳을 수 없는 상태가 되어도 생명을 유지하는데 이때 노화라는 문제가 떠오른다. 대부분의 사람들은 이런 노화과정이 단순히 세월이 지나면서 마치 자동차가 오래되면 낡아서 고장이나는 것처럼 인간도 낡아 가는 것이라고 생각한다. 자연의 법칙인 열역학 제 2 법칙에도 잘 부합하는 현상이다. 그런데 연어들이 그렇게 빨리 죽는 이유는 뭘까? 생물중에는 반대로 아주 오래 젊게 살다가 죽는 생물들도 있다. 또한 사람에 따라 무병장수하는 사람들도 있는데, 왜 어떤 이는 빨리 늙고, 거기다 병까지 걸려 고생하다 죽는 걸까?
현대생물학이 아직 해결하지 못한 어려운 주제 중 하나가 "늙음"이다. 무한히 오래 사는게 목적이라기 보다는 건강하고 행복하게 젊음을 유지하다 저 세상으로 가는게 목표라고 하겠다.어디까지 연구되고 무엇을 알게 되었는지 알아보자.
Aging 2024 Topics
aging health
physiology
메트포민 Metformin, 명약인가?
102
명약(wonder drug)이란 무엇인가?
명약은 크게 두가지 뎡우가 있을 것 같다. 하나는 특정 질병에 대한 놀라운 치료효과를 보이는 경우이다. 말하자면 제1형 당뇨에 인슐린이나 폐렴에 항생제가 명약에 해당할 것이다. 또 다른 경우는 여러 가지 상황에 좋은 효력을 보이는 약일 것이다: 한 예로 아스피린은 진통 효과와 함께 심혈관계 질환을 예방하고 심지어는 암도 막아주기 때문이다.
과연 메트포민(metformin)이 명약의 반열에 오를 수 있을까? 메트포린은 제2형 당뇨약으로 식사와 운동을 함께하면서 10세 이상인 환자들에게 사용하도록 미국 FDA의 승인을 받았다. 근래에 이르러 이 약이 노화를 비롯한 각종 질환에 치료제나 예방제로 주목받기 시작하고 있다. 만약 이게 모두 사실이라면 명약이라는 말 조차 모자랄 지경이다.
메트포민이란?
메트포민의 역사는 100여년 전으로 올라간다. 유럽에서는 약초 Galega officinalis를 소화장애, 비뇨계 질환 등에 사용해 왔다. 1918년 과학자들은 이 Galega 내 유효성분 구아니딘(guanidine)을 분리하여 혈당을 낮추는데 사용할 수 있었다. 구아니딘을 함유한 메트포민, 펜포민(phenformin)은 당뇨치료제로 활용되었다. 그러나 이 후 펜포민의 심각한 부작용과 인슐린의 발견으로 이들의 사용은 급감했다.
수 십년뒤 메트포민은 1950년대에 다시 유럽에서 당뇨치료제로 승인을 받으며 재사용되기 시작했다. 미국에서는 1955년이 되어서야 FDA의 승인을 받아 사용되었는데 그 이후로 식이요법이나 운동만으로 조절이 어려운 당뇨 환자에게 가장 많이 처방되는 약으로 등극한다.
메트포민의 긍정적인 효능은 당뇨를 훨씬 넘어서고 있다.
지난 수십년 동안 우리는 메트포민이 단순히 혈당조절의 효과만 있는 것이 아니라는 것을 알게되었다. 심혈관계 질환에도 도움이 되며 이를 통해 심혈관계 질환에 의한 사망률 감소를 유도한다. 그리고 경우 따라 당뇨환자들의 체중감소에 도움을 주었다. 메트포민은 당뇨병 환자가 아닌 사람들에게도 도움을 주었으며 의사들은 이 약을 원래의 용도 외에도 아래와 같은 증세에 처방 해주기 시작한지 오래되었다.
당뇨전 증세: 당뇨로 넘어가기 전단계(포도당내성)에 해당하는 높은 혈당의 사람들에게 처방하면 당뇨의 발병을 늦추고 잘하면 예방할 수도 있다.
임신 당뇨: 임신 중에 생기는 고혈당 증세를 출산 후 정상으로 돌리는데 효과가 있다. 메트포민은 임신 중에도 혈당을 조절하는데 도움을 준다.
다낭성 난소 증후군(polycystic Ovary Syndrome, PCOS): 대개 젊은 여성에서 볼 수 있는 난소에 낭포가 형성되는 질환이다. 월경주기가 불규칙하고 임신에도 문제가 된다. 이들에 대한 임상 실험결과는 복잡하지만 많은 의사들이 메트포민을 처방하여 월경주기, 생식능력, 혈당까지 개선하는데 사용하고 있다.
향정신성약물에 의한 체중증가: 향정신성 약품중 조현병과 같은 정신질환에 사용되는 약품들은 강력한 효과와 함께 일반적으로 체중이 증가하는 부작용이 있다. 메트포린은 이런 부작용을 줄여준다.
제2형 당뇨환자에서 암발생율을 줄인다: 여기에는 유방암, 대장암, 전립선암 등이 포함된다.
치매와 뇌졸중의 확률을 줄인다: 일부 연구 결과에 따르면 당뇨환자들 중에 이 약을 먹는 사람들은 인지능력 감퇴가 덜 일어나고 치매의 확률이 줄어든다고 한다.
노화를 늦추고 노화관련 질환을 막으며 수명을 늘린다: 예비 연구들을 통해 메트포민은 실제로 노호를 늦추고 수명을 늘린다고 한다. 이는 아마도 인슐린에 대한 반응성을 높이고 항산화효과, 그리고 혈관건강을 개선하여 작용하는 것으로 보인다.
이런 연구의 결과들은 주로 당뇨병 환자이거나 당뇨 전단계인 사람들에게서 실험된 결과이기에 정상인들에서도 이런 효과가 있을지는 분명치 않다.
부작용은 없을까?
안전면에서 메트포민은 상당히 괜찮다. 부작용으로는 메시꺼움, 소화불량, 또는 설사 등이 있으나 비교적 경증이다. 드물긴 하지만, 심각한 경우에는 lactic acidosis라는 젖산이 혈액에 누적되었을 때 나타나는 알레르기 반응이 포함된다. 신장 질환이 있는 경우 이럴 확률이 높기때문에 이런 사람들에겐 처방을 하지 않는다.
기본적인 사실들
현재 당뇨관련 치료 가이드라인에 메트포민은 2형 당뇨 환자에게 가장 처음 사용되는 약 중 하나다. 비교적 가격이 싸고 부작용도 잘 이해되고 있기 때문이다.
만약 당신이 당뇨이고 메트포민을 복용해야 한다면 단순히 혈당을 떨어뜨리는 것 외에도 여러 혜택을 받을 수 있다. 당뇨가 없다면? 질병을 예방하거나 치료하는 역할이나 노화를 늦추고 수명을 연장 할 것이라는 건 덜 확실하다.
연구결과들은 믿을 만 하지만 당뇨가 없는 일반인들에게 확대 사용하기 위해선 더 확실한 증거들이 필요할 것 같다. 하지만 오래된 약들의 새로운 목표설정(repurpose)을 원하는 의사들에겐 메트포민이 좋은 시작 점이 될 것 같다.
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Robert H. Shmerling, MD. 2024, Is metformin wonder drug? Harvard Health Publishing
<참고문헌>
Foretz M, Guigas B, Viollet B (2023) Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinol. 19: 460-476 (https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4)
Lv Z and Guo Y (2020) Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front. Endocrinol. 11:191. doi: 10.3389/fendo.2020.00191
Yang Y, et al., (2024) Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell online September 12, 2024.
aging
physiology
특정 염증 강화 단백질을 차단한 생쥐는 오래 건강하게 산다
093
인간에게도 있는 IL-11과 관련된 연구는 인간의 불로장생에 관해 희망을 준다.
염증 반응을 자극하는 단백질이 건강과 장수의 길로 가는 단서를 쥐고 있는 듯 하다. 중년에 해당하는 생쥐에서 이 단백질, interleukine-11 (IL-11)을 막으면 신진대사를 활성화시키고 쇠약해지는 걸 방지하며 수명을 25% 늘리는 효과를 보였다.
비록 이 실험은 생쥐에서 이루어지긴 했지만 IL-11과 그 유사체들(인터루킨들)은 인간에도 존재하는 것이다. 또한 이 IL-11에 대한 차단제는 암과 섬유증에 대한 치료약으로 임상 실험이 진행되고 있다. 섬유증은 노화와도 관계가 있고 상처난 조직을 건강한 조직으로 대체하는 과정이다.
이 새로운 결과는 지난 7월 17일 Nature지에 게재되었으며 이런 치료는 수명연장과도 관계가 있음을 제시하였고 이를 입증하기 위해서는 별개의 임상실험이 진행되어 할 것이다.
아직 IL-11의 경우가 다른 동물실험에서는 믿을 만한 결과를 보였지만 사람에게 적용하는 과정에서 머물러 있는 수 많은 불로장생 관련 단백질이나 요법들과 명확히 다를 지는 모른다. “이번에 진짜 임상으로 갈 가능성이 보입니다.” Warwick, UK의 노화생물학자인 Cathy Slack의 말이다. “이 단계에서 이 분야가 막혀 있기도 하지요.”
우연한 발견
연구자들은 오래전부터 만성 염증이 질병관련 노화에 기여한다는 것을 알고 있었다. 몸이 늙을수록 변성된 단백질들이 축적되기 마련이고, 면역계는 이를 감염의 징조로 인식한다고 Singapore Medical School의 Duke-National University에서 IL-11을 연구하는 Stuart Cook은 주장한다. 이것이 염증반응을 유발하고 더 큰 손상과 암, 자가면역 질환과 같은 병을 일으킬 수 있다고 한다.
IL-11의 면역을 증강하는 효과는 오래 전부터 확실하게 알려지고 있었다. 하지만 이 단백질의 노화와의 관계가 우연히 같은 Duke-National Unversity의 분자생물학자인 Anissa Widjaja가 IL-11을 측정하는 법을 검사하던 중에 발견되었다. 그녀의 시료 중에 나이가 많은 생쥐가 포함되어 있었고 이 늙은 생쥐의 IL-11 수치는 젊은 쥐에 비해 월등히 높았던 것이다.
이 결과는 그 동안 장수에 관심이 없던 연구팀이 새로운 연구방향을 잡는데 기여한다. 이 연구진들은 다양한 시료에서 늙은 생쥐가 젊은 생쥐에 비해 골격근, 지방, 간 조직에서, IL-11 수치가 높게 나타난 것을 알아냈다. 또한 이 IL-11을 암호화하고 있는 유전자를 제거할 경우 건강 수명-건강이 유지되는 기간-이 좋아졌고 일반 수준의 IL-11을 가진 생쥐에 비해 약 25% 정도 수명이 연장되었다.
후속 연구
이 연구팀은 태어난지 약 75주(사람으로 치면 약 55세 정도)지난 생쥐에게 IL-11에 대한 항체를 25주간 투입하여 비슷한 결과를 얻었다. 이와 유사한 항체가 사람의 암과 섬유화증의 치료제로 연구되고 있다.
효과는 생쥐에게 rapamycin (항노화제로 검증이 진행되고 있는 주요 약품 중 하나)과 비슷한 정도의 효과를 보여주었다. 그러나 rapamycin의 경우 의도치 않은 부작용이 알려지고 있다고 싱가폴에 Enleofen이라는 섬유증에 대한 신약개발 회사를 설립한 Cook은 설명한다. “Rapamycin은 수명연장에는 좋지만 건강수명에는 아닙니다.”라고 주장한다.
이 결과는 놀라운 것이고 후속 연구가 절실하다고 Buck Institute for Research on Aging in Novato, California에서 면역계의 역할을 연구하고 있는 Dan Wiver는 말한다. “다음 단계로 중요한 것은 이 IL-11관련 약품을 다양한 유전적 배경을 가진 생쥐들에서도 나타나는지 보는 것이고, 다수의 연구실에서 이 결과가 재현되는지 확인하는 것이죠.” 라고 말을 이었다.
그 이후에는 이 항-IL-11 제재를 사람들의 노화에 적용해 보는 것이 될 것이다. 수명연장에 미치는 영향을 알아보는 임상실험은 오랜 기간과 엄청난 비용이 필요할 것이다. 그리고 그 결과를 해석하는 것 또한 엉뚱한 요인들에 의해 어려워 질 수 있을 것이다.
그 대신 근육 감소나 다른 노화와 관계된 특정 변화에 집중하여 연구하는 것이 시간을 단축하고 소정의 효과를 제공할 수 있을 것이라고 Cook은 주장한다.
“노화는 아주 힘든 분야입니다. 하지만 여기에는 다양한 치료법이 있고 우리가 이해 해야할 생물학적 사실들이 아직 많습니다.”라고 더했다.
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Heidi Ledford, 2024, Mice live longer when inflammation-boosting protein is blocked. Nature News 17 Jul. 2024. (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02298-5)
<본문의 참고 논문>
1. Widjaja, A. A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9 (2024).
2. Cook, S.A. & Schafer, S Annu. Rev. Med. 71, 263–276 (2020).
aging health
cell biology
뼈가 약해지는 신호: Notch 신호
083
비정상적으로 활성화된 세포내 신호를 막으면 중년 생쥐의 뼈 감소를 막을 수 있다.
사람의 뼈는 지지 역할을 하고 체내 여러 기관들을 보호하며 움직임을 가능하게 해준다. 하지만 나이가 들면 뼈는 약해지고 잘 부서지며 치료도 잘 되지 않게 된다. 이런 나이에 따른 변화는 잘 알려져 있지만 정작 이런 일이 발생하는 분자적 기전은 잘 알려져 있지 않다. 이에 연구자들은 생쥐에서 Notch 신호가 나이에 따른 뼈의 퇴화에 중요하다는 사실을 Bone Research 지에 보고하였다. 이들은 나이에 따른 뼈의 약화를 완화하는데 사용할 수 있는 신호전달의 매개분자를 밝히기도 했다.
“뼈가 늙는 것에 대한 생물학적 이해는 상대적으로 부족합니다.” Stanford University 의 발생생물학자이자 이 연구에 직접 참여하지 않았던 Charles Chan은 말을 이었다. “이 연구는 부러진 뼈를 재생하는 세포들, 즉 뼈 줄기세포들이 나이에 따라 어떻게 영향을 받는지 살펴보았기 때문에 중요합니다.”
New York University 의 정형외과 의사이자 경골생물학자인 Phillipp Leucht과 동료들은 이를 연구하기 위해 뼈 줄기세포(skeletal stem cell)와 선구세포(progenitor cells)(SSPC)에 집중했다. 이 세포들은 골수조직에 위치하며 경골발생, 유지, 그리고 회복에 중요하다. SSPC는 조골세포(osteoblast)또는 지방세포(adipocyte)로 분화할 수 있다. 이 세포들은 뼈 조직이 나이가 들수록 지방세포가 되기 쉬워지고 이는 뼈가 잘 부러지는 결과를 낳는다.
SSPC의 운명이 어떻게 결정되는지 알아보기 위해, 젊은 생쥐와 중년의 생쥐에게서 뒷다리 뼈를 얻어 single-cell RNA sequencing을 실시하여 뼈조직에 대한 유전자발현 양상을 비교했다. 예전의 결과들과 마찬가지로 뼈의 나이가 들수록 지방세포와 관련된 유전자들의 발현이 늘어나고 조골세포 유전자들은 줄어든 것으로 나타났다. 이와 함께 경골조직의 노화관련 퇴화와 Notch 신호 유전자들의 발현 증가와의 관계를 보여주었다. 이는 SSPC 세포들이 나이가 듦에 따라 이 신호가 비정상적으로 증가했음을 의미한다.
그 결과에 근거하여 연구팀은 이 Notch신호가 SSPC를 지방세포로 분화하도록 하는지 알아보았다. 이를 위해 nicastrin 유전자가 없는 생쥐를 만들었다. Nicastrin은 Notch 수용체를 잘라 Notch 신호를 활성화시키다. 따라서 이 유전자가 없으면 생쥐의 Notch신호가 차단된다. “이 생쥐는 나이가 들수록 뼈의 밀도가 높아지는 놀라운 형질을 보여주었다. - 즉, 우리가 보통 알고 있는 현상의 반대현상을 본 것이다.” Leucht의 설명이다.
이 Notch-결핍 생쥐의 전사 양상(transcriptional profile)을 보면, SSPC의 조골세포로의 분화를 유도하는 뼈 형성 유전자의 발현이 증가한 것을 발견할 수 있었다. Micro-CT를 이용해 중년에 해당하는 이 돌연변이 생쥐의 넙다리뼈(대퇴골, femur)를 찍어보면 정상 생쥐에 비해 나이에 따른 뼈의 손실이 줄어든 것을 알 수 있었다. Chan에 따르면 이 연구는 이전까지 Notch 신호가 뼈줄기세포의 노화와 연관되어 연구된 적이 거의 없었기 때문에 아주 중요하다고 한다.
비록 이 연구가 Notch신호를 제어하여 노화관련 뼈-손실을 막을 수 있음을 보여주었지만, Notch 신호를 건드리는 것은 간단하지 않다. 왜냐하면 Notch 신호는 다른 세포들의 여러 작용들과 관련되어 있기 때문이다. 보다 선택적이고 안전한 치료 표적을 발견하고자, 연구자들은 SSPC의 Notch 신호를 전달하는 분자들을 scRNA sequencing 데이터에서 찾기 시작했다. 이들이 발견한 것은 early B-cell factor-3(Ebf3)이다. Ebf3는 거의 SSPC에서만 발현되는 전사인자이기 때문에 가능성이 높았다. Notch신호가 없는 생쥐에서 Ebf3는 약하게 발현되었고, 중년이후 나이가 들수록 비정상적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이에 더해 정상 생쥐의 SSPC에Notch 리간드를 처리하면 Ebf3가 증가하였고 Notch의 억제제를 사용하면 Ebf3의 증가가 억제되었다. 즉, 이 분자가 Notch신호를 전달한다는 것을 알 수 있다.
“이제 노화관련 뼈 질환에 대한 치료에 새로운 장이 열렸습니다.” Leucht의 말이다. “골조직내 줄기세포나 선구세포에 영향을 주는 약은 아직 없습니다.” 이번 연구 결과를 치료임상으로 전환하는 것이 Leucht와 연구팀이 앞으로 해야할 중요한 목표이다. Chan은 이러한 변화가 인간 줄기세포의 노화에서도 일어난다면 아마도 중요한 발전이 될 것이라 맏는다.
Leucht은 뼈에 열정을 가진 사람으로서 이번 연구가 다른 연구자들에게도 뼈조직을 연구하는 계기가 되길 바란다고 한다. “기초과학에서 연구되는 모든 조직 중에 뼈 조직은 관심을 덜 받는 것 같아요. 하지만 뼈는 놀라운 조직입니다.” 그는 말을 이었다. “골격은 우리 몸에서 가장 중요한 조직이라고 생각해요 왜냐하면 뼈가 없으면 우린 바닥에 넙적하게 붙어 살아야 할 테니까요.”
<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD, 2024, Molecular switch for bone loss. The Scientist Jan 23, 2024.
<원 기사의 REFERENCES>
1. Remark LH, et al. Loss of Notch signaling in skeletal stem cells enhances bone formation with aging. Bone Res. 2023;11(1):50.
2. Matsushita Y, et al. Skeletal stem cells for bone development and repair: Diversity matters. Curr Osteoporos Rep. 2020;18(3):189-198.
3. Nishida S, et al. Number of osteoprogenitor cells in human bone marrow markedly decreases after skeletal maturation. J Bone Miner Metab. 1999;17(3):171-177.
4. Josephson AM, et al. Age-related inflammation triggers skeletal stem/progenitor cell
dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(14):6995-7004.
aging neuroscience
physiology
뇌가 노화에 브레이크를 거는 법
080
대사과정에 연계된 신경세포들이 생쥐의 노화를 늦춘다.
뇌는 신체의 조절 센터다. 수 십 억개의 신경은 멀리 떨어진 기관에 지시사항을 전달하기 위해 사방으로 뻗어있다. 이 지시 사항은 근육 수축을 유도하기도 하고, 장이 음식물을 소화할 준비를 시키기도 하며 그 밖에도 수 많은 중요한 일들을 조절한다. 그런데 뇌는 보편적인 현상, 즉 노화에 대해서도 뜻밖의 기능을 갖고 있을지 모르겠다.
지난 Cell Metabolism에 발표된 논문에 따르면 연구자들은 뇌 속에서 노화를 제어할 뿐 아니라 다른 대사 과정도 늦추는 신경세포들을 찾아냈다. 이 신경세포들의 주요 유전자들을 바꾸면 분자 수준에서 시작하여 연쇄적인 변화가 일어나 결과적으로는 생쥐의 수명이 연장되는 결과를 보였다. Washington University School of Medicine의 발생 생물학자이자 이 논문의 공동 저자인 Shin-Ichiro Imai는 이 발견이 인간의 노화를 이해하고 막는데 도움이 되기를 바란다고 한다.
노화는 여러 신체 기관에서 일어나는 복잡한 과정이다. Imai는 10여년 전에, dosomedial hypothalamus(DMH) 부위에 있는 하루 주기와 섭식 조절에 중요한 역할을 하는 sirtuin-expressing neurons들이 노화에 중요하다는 것을 알아낸 후 노화에서 뇌의 역할에 대해 흥미를 갖기 시작했다. “분명 뇌는 포유류에서 노화와 수명 결정에 중요한 역할을 할 것입니다.” Imai의 말이다.
최근의 연구에서 Imai의 연구팀은 관련 신경세포들을 protein phosphatase 1 regulatory subunit 17(Ppp1r17)을 발현하는 신경세포로 범위를 좁힐 수 있었다. 이 유전자의 기능을 알 수 없었지만, DMH neuron에서 이 유전자의 발현을 바꾸면 생쥐의 살이 찌고 덜 활동적으로 되며 지방의 분해를 잘 못하게 된다. 좀더 자세히 관찰한 결과 지방조직으로 뻗은 신경들이 줄어들었고 덜 활동하는 것으로 나타났다.
“이는 체중과 섭식에 영향을 주는 신경이 노화에도 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다.” 이 연구에 직접 참여하지는 않았지만 섭식행동에서 Ppp1r17 neuron의 역할을 연구하는 Bezmialem Vakif University의 분자생물학자인 Caner Çaglar의 말이다.
Ppp1r17은 생쥐의 신진대사를 억제하는 한편 연구자들은 이 분자 자체가 아주 이상하게 행동하는 것을 포착하였다. 생쥐의 나이가 듦에 따라 Ppp1r17은 각 세포의 핵에서 세포질로 이동하는 것이다. 연구자들의 이렇게 Ppp1r17이 세포질로 이동하면 신경에서 나오는 중요한 수명연장 신호의 분비가 멈추게 된다고 보고 있다. 이러한 세포내 이동은 protein kinase G(PKG)에 의해 조절된다. 연구자들이 이 PKG의 발현을 줄이면 생쥐의 신체 전반에서 그 영향을 볼 수 있다. 이 경우 30 개월이 지난 생쥐(사람으로 치면 70세 이상에 해당한다)도 털색이 하얘지지 않았고 활동량도 높게 유지되었으며, 꼬리에 나타나는 나이와 관련된 꺾임 문제도 발생하지 않았다. 이 생쥐들은 정상 Ppp1r17을 갖는 생쥐들에 비해 늙은 나이에도 불구하고 생존률이 높았다.
이 신경의 Ppp1r17 조절에 따른 다양한 측면에서의 신체 변화는, 이 신경이 가진 신체 기관들에 대한 광범위한 영향을 반영한다고 Imai는 말한다. Çaglar는 Ppp1r17 신경들이 뇌의 다른 부위에도 신호를 보낸다고 한다. “저 같으면 각 연결이 노화에 미치는 특수한 영향에 좀더 초점을 맞추었을 것 같군요.” Çaglar의 말이다.
Imai의 연구진은 지난 1, 2년간 (Ppp1r17의 양이나 위치와는 별개로) 수명 연장 효과를 갖는 이 신경들의 chemogenetic activation 능력을 보여주었고, 이는 포유류 노화를 조절하는 신경에 관한 첫 사례임을 확신하게 해주었다.
과학자들은 이전에 선충이나 초파리에서 이와 유사한 양상을 보여준 적이 있다. 즉, 대사 기관과 연결된 신경을 제어하여 수명을 연장하는 것이다. 이제 Imai는 사람의 노화도 신체 기관 들간에 상호 연결과 결부되어 있다고 확신한다. “생쥐와 인간은 당연히 다르죠, 하지만 사람에서도 비슷한 종류의 조절 과정을 볼 수 있을 것으로 생각합니다.”라고 말했다.
Imai는 특히 Ppp1r17 신경세포의 활성과 관련된 미지의 분비물에 관심을 갖고 있다: 에너지 대사와 관련된 효소 extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (eNAMPT)를 포함하는 작은 캡슐의 혈액내 양이 증가한다. 이 소포(vesicle)는 온 몸에 전달되어 각 기관의 활성을 조절한다. 흔히 기능을 향상 시키고 노화를 늦춘다. “이건 기관들 간에 정말 놀라운 상호 연락 시스템입니다.” Imai의 말이다.
그와 그의 연구진은 이 eNAMPT를 각 기관의 기능을 회복시켜 작용하는 항노화제로 투여하는 것을 시험하고 있다. 아직은 생쥐 실험이 진행되는 단계로 사람에 대한 임상과는 거리가 많이 떨어진 단계이다. 하지만 Imai는 언젠가는 신체 전반에서 오는 노화로 고생하는 사람들에게 도움을 줄 수 있을 것이라고 믿는 낙관론자이다.
<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>
Aparna Nathan, Ph.D. 2024, How the brain hits the breakes on aging. The Scientist Mar. 18, 2024
<원 기사 REFERENCES>
1. Tokizane K, et al. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 2024;36(2):377-392.
2. Satoh A, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430.
3. Caglar C, Friedman J. Restriction of food intake by PPP1R17-expressing neurons in the DMH. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(13):e2100194118.
4. Jackson SJ, et al. Does age matter? The impact of rodent age on study outcomes. Lab Anim. 2017; 51(2):160-169.
5. Bishop NA, Guarente L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C.elegans. Nature. 2007;447(7144):545-549.
6. Hwangbo DS, et al. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body. Nature. 2004;429(6991):562-566.