후성유전학적인 변화가 암을 유발한다.

거의 700개에 이르는 종양 샘플을 분석한 결과 DNA 메틸화가 마치 돌연변이가 그러하듯이 종양을 유발했음을 보여주었다.

예전에는 발암유전자나 종양억제 유전자에 생긴 DNA의 돌연변이가 종양을 유발하는 것으로 알고 있었으나, 이제 새로운 암 연구시대에는 DNA 메틸화 같은 후성유전학적 변화가 중심적인 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다. Cancer Cell에 발표된 논문에 따르면 연구자들은 거의 700개에 이르는 종양과 정상 조직 샘플의 DNA 메틸화를 조사하기 위해 전사체학(transcriptomic), 단백질체학(proteomic) 데이터들을 오믹스(-omics)의 넓은 그물을 이용하여 잡아냈다. 이들의 발견은 메틸화가 종양생성에 미치는 복잡한 영향을 밝히는데 일조한 것이다.

“이번 연구는 실제로 DNA 메틸화와 후성유전학적 변화가 단백질 양에 어떤 영향을 주고 종국에는  암을 유발하게되는 과정을 최초로 보여준 것입니다.” Washington University in St. Louis의 암 유전학자이며 논문의 저자이기도 한 Li Ding의 말이다.

과학자들은 흔히 암 연구를 하는데 있어 특정 표적을 잡아 proteomics를 이용한다. 예를 들면 특정 암 종류에 따른 바이오마커를 측정하는 경우이다. Ding과 그녀의 동료들은 암 발생시 관여하는 새로운 인자들을 밝히기 위해 훨씬 더 넓은 범위의 연구를 수행하고자 했다. 이건 작은 일이 아니다. 이들은 7가지 암 종류에 따라 10,000 개 이상의 유전자에 대해 동시에 DNA methylation, transcriptomic, 그리고 proteomic 분석을 실시한 것이다. 이렇게 왜곡되지 않은 접근법을 이용해 예전에는 알려지지 않았던 암과 관련된 메틸화 부위와 단백질 수준의 변화가 발견될 수 있었다.

그 중 Ding의 관심을 끄는 결과로는, receptor tyrosine kinase(RTK)형 발암유전자인 FGF receptor 2(FGFR2, 섬유아세포 성장인자 수용체 2)의 저메틸화(Hypomethylation; 메틸화가 적게 일어나는)현상이 전사를 촉진하고 단백질의 양을 증가시키면서 암을 유발한 경우이다. FGFR2 유전자의 돌연변이는 종양 특히 내막암(endometric cancer)을 유발한다. 그런데 Ding의 결과는 후성유전학적 변화만으로도 비슷하게 종양 유발효과를 보인 것이다.

“우린 이 결과에 아주 흥분했죠. 왜냐하면 이건 새로운 돌파구이자 아주 확실했기 때문이에요.” Ding의 지적이다. “우리는 돌연변이와 메틸화는 상호 배타적이란 점도 발견했어요. FGFR2가 저메틸화된 경우 돌연변이는 볼 수 없었습니다. 그 반대도 마찬가지 였구요.”

이와 비슷하게 연구진은 또 다른 발암유전자인 EGF receptor(EGFR, 상피 성장인자 수용체) 또한 유전학적 또는 후성유전학적 요인에 의해 조절된 다는 것을 발견했다. 사실 EGFR 의 저메틸화는 EGFR 전사체와 단백질의 증가와 관련되어 있고 여러 암의 공통점이기도 했다.

Ding과 그녀의 연구진은 후성유전학적 변화가 전사인자에도 영향을 미쳐 이와 연결된 더 큰 유전자 집단에 영향을 미친다는 것을 발견했다. 예컨데, Signal Transducer and Activator of Transcription 5A(STAT5A; 신호전달분자이자 전사인자임)의 유전자에 생긴 고메틸화(hypermethylation; 메틸화가 많이 일어나는 현상)는 이 전사인자에 의해 조절되는 유전자들의 전사체와 단백질의 감소와 관계가 있다. 이런 후성유전학적 편집의 영향은 종양의 미세환경에까지 영향을 주어 종양과 싸울 면역세포의 수가 줄어드는 결과를 보인다.

이 연구에 참여하지 않았던 Johns Hopkins Medicine의 암 생물학자인 Stephen Baylin은 Ding의 접근방식과 이에 따른 논문의 결과를 열혈이 지지한다고 한다. “제가 좀 더하자면 이미 진행된 암 뿐 아니라 전이되기 전이나 전구세포에서 어떻게 종양세포로 진화하는지 등 그 이전 까지도 파고드는 것이 중요하다고 봅니다.”라고 Baylin은 지적했다.

Ding에 따르면 이 결과는 치료약의 표적을 제시할 수 있다고 한다. 연구된 종양 중 약 20%가EGFR의 메틸화를 표적으로 삼을 경우 치료될 가능성이 있다고 한다. 이들은 또한 고메틸화된 STAT5A의 활성화를 유도하는 약품은 항종양 면역반응을 일으켜 면역을 피한 종양에 대한 염증반응을 증가시킬 수 있을 것이라고 예측한다.

“실제로 종양내의 면역 시스템을 이용하거나 영향을 주어 치료에 활용하고자 하는 임상의 들에겐 특히 흥미로운 결과일 겁니다.”라고 Ding은 결론지었다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Rebecca Roberts, PhD, Epigenetic changes drive cancer. The Scientist, Nov 28, 2023.

<원 기사의 REFERENCES>

1. Kay J, et al. Inflammation-induced DNA damage, mutations and cancer. DNA Repair (Amst). 2019;83:102673.

2. Liang W-W, et al. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell. 2023;41(9):1567-1585.e7.

3. Miyauchi E, et al. Identification of blood biomarkers in glioblastoma by SWATH mass spectrometry and quantitative targeted absolute proteomics. PLoS One. 2018;13(3):e0193799.

4. Bonaventura P, et al. Cold tumors: A therapeutic challenge for immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:168.